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冠心病是目前世界范围内导致死亡的主要疾病之一。尽管相关的药物和手术治疗已经取得显著性的突破,冠心病患者的临床预后仍然较差,准确评估和管理患者的预后风险仍是当今医疗系统面临的一个挑战。此外,冠心病病程中常出现以左室功能障碍(LVD)为特征的病理性左室重构并严重影响患者的生存预后。血脂异常与冠心病死亡和主要不良心血管事件(MACE)以及左室重构的发生发展密切相关。但传统的血脂由于其结构的复杂性以及混合性导致其不足以反映与冠心病临床预后和左室重构相关的脂质代谢改变的丰富性和特异性。因此,本研究先在单中心冠心病患者随访队列中,基于广泛靶向脂质组学检测的脂质代谢物,评估这些脂质分子对临床终点事件和左室重构的影响并识别与其相关的紊乱的脂质代谢通路,进一步基于识别的独立脂质代谢物建立临床终点事件和左室功能障碍的风险预测模型。接下来,通过全基因组关联性研究(GWAS)识别对与临床预后和左室重构相关的脂质代谢物血浆浓度有影响的单核苷酸多态性(SNP)位点。最后,上述结果将在另外一个独立的多中心随访队列中做进一步的验证。主要研究结果如下:(1)本研究首先在包含1011名单中心冠心病患者的内部训练集中评估了广泛靶向脂质组学检测的血浆脂质代谢物对死亡和MACE风险的影响,并分别基于死亡和MACE的独立预测脂质代谢物来建立相关的风险预测模型。结果显示,我们在内部训练集中分别发现了10个(Cer(d18:1/20:1)、Cer(d18:1/24:1)、PE(30:2)、PE(32:0)和PE(32:2)、LPC(18:2/0:0)、LPE(0:0/24:6)、PC(16:1/22:2)、PC(O-36:4)和PC(O-38:2))和2个(Cer(d18:1/20:1)和LPC(20:0/0:0))死亡和MACE的独立预测标志物。此外,基于死亡的10个独立脂质预测标志物和2个传统危险因素(age和AST)建立的预测模型与仅由传统危险因素构成的预测模型相比,其预测效能显著升高(曲线下面积[AUC]:83.65%vs.76.56%),而结合2个独立脂质代谢物和6个传统危险因素的MACE风险预测模型的预测效能较传统模型仅有微弱的提高(AUC:60.73%vs 60.70%)。接下来,我们建立的预测模型在包含558名多中心患者的队列中成功将具有高、中和低死亡或MACE风险的冠心病患者区分开(P<0.05)。最后,我们还发现并验证了磷脂酰胆碱的双键数和磷脂酰乙醇胺的碳原子数与冠心病死亡风险呈负相关。(2)在包含800名单中心冠心病患者的发现队列中,考察基于广泛靶向脂质组学检测的脂质代谢物水平对左室射血分数(LVEF)、左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)和左室功能障碍(LVD)的影响,并分别识别与其相关的脂质代谢紊乱通路。随后,再基于识别的LVD的独立标志物建立LVD的风险预测模型,这些结果进一步在464例多中心冠心病患者组成的验证队列中得到了进一步确证。首先,我们发现并验证了7个脂质代谢物(Cer P(d18:1/18:1)、PC(18:1/18:1)、PC(14:0/22:6)、PC(16:0/22:6)、PC(18:0/22:6)、PC(18:2/22:6)和PC(20:1/20:5))与LVEF显著相关,4个脂质代谢物(PC(14:0/22:6)、PC(16:1/22:6)、PC(18:2/22:6)和TG(16:1/16:1/22:5))和LVESD显著相关,以及2个脂质代谢物(PC(14:0/22:6)和PC(18:2/22:6))和LVD显著相关。其次,验证了甘油磷脂代谢通路、亚油酸代谢通路和α-亚麻酸代谢通路紊乱与更高的左室重构风险相关。最后,基于传统危险因素和3个脂质代谢物(PE(34:1)、Hex Cer(d18:1/18:1)和TG(14:0/18:0/18:4))建立的LVD预测模型的预测效能与仅由传统危险因素构成的模型相比取得了显著的提高(AUC:75.2%vs 72.3%)。(3)通过GWAS研究分别在由953名单中心冠心病患者组成的发现队列和524名多中心冠心病患者组成的验证队列中发现并验证了对与死亡和LVD相关的脂类的血浆水平有影响的SNP变异。最后,再分析这些确证的独立SNP位点对冠心病死亡风险的影响。结果发现并确证了位于FADS2基因上的rs174601、rs174602和rs2524299、MYRF基因上的rs198476和rs2071213以及位于DAGLA基因上的rs9735635位点与LPC(20:4/0:0)血浆浓度显著相关(P<1.7E-07),而位于FADS2基因上的rs174570和血浆LPE(0:0/18:2)浓度显著相关(P<1.7E-07)。最后Cox回归分析发现这7个独立的SNP位点不直接影响冠心病患者的死亡风险(P>0.05)。综上,我们发现并验证了特异性好的冠心病死亡和左室重构风险的生物标志物,并且基于独立的脂质代谢物构建的死亡和LVD风险预测模型的预测效能与传统危险因素构成的模型相比均有显著的提高,这些发现结果对评估和管理冠心病患者死亡和左室重构风险有显著改善作用。FADS2、MYRF和DAGLA基因多态性能显著影响冠心病患者血浆LPC(20:4/0:0)和LPE(0:0/18:2)浓度,从遗传学角度阐明了SNP变异与冠心病患者血脂异常的关联性。