论文部分内容阅读
在所有癌症中,肺癌导致死亡人数最多。来自外源性环境有害物质暴露或内源性原因的各种损伤可能导致癌发生.多种DNA修复基因存在单核苷酸多态性。因此深入探讨DNA修复基因多态性与肺癌易感性之间的关系是十分必要的。我们的研究首先针对两个重要修复通路BER途径的核心基因XRCC1和NER途径的3个核心基因XPA,XPC和XPD,参考HapMap数据库中提供的中国人的数据,运用连锁不平衡分析挑选了13个标签SNPs,采用病例-对照方法,用Taqman探针基因分型技术检测了251例肺癌患者和301例性别,年龄匹配的健康对照的上述标签SNPs的基因型,最终成功获得11个标签SNPs的分型数据。从单个SNP位点,多个SNP位点联合,单个基因的多个SNP位点组成的单体型多方面考察了DNA基因变异与肺癌遗传易感性的关系。另外,还研究了多个位点之间,位点与吸烟暴露之间的交互作用对肺癌发生的作用。推断了肺癌的风险预测模型。其次针对NER途径的3个核心基因XPA,XPC,XPD的6个常见潜在功能性位点与肺癌的相关性作了Meta分析。本研究观察到:1、XRCC1基因rs25487位点GG, AG,AA基因型在肺癌组和对照组中分布频率分别为56.6%、37.8%、5.6%和48.2%、41.9%、10.0%。分布频率在两组间比较无显著性差异(P=0.057)。2、≥60y者,携带rs25487 AG基因型及A基因型的个体较携带GG基因型的个体患肺癌风险分别降低48%和47%(95%CI:0.288-0.922,P=0.026; 95% CI:0.308-0.917, P=0.023.respectively)。3、XRCC1基因rs1799787位点CC, CT, TT基因型在肺癌组和对照组中分布频率分别为55.0%、35.9%、9.2%和51.5%、39.5%、9.0%。分布频率在两组间比较无显著性差异(P=0.668)。4、XRCC1基因rs3213334位点CC, CT, TT基因型在肺癌组和对照组中分布频率分别为82.1%、17.5%、0.4%和80.7%、18.3%、1.0%。分布频率在两组间比较无显著性差异(P=0.687)。5、XRCC1(rs25487-rs1799782-rs3213334)最常见的单体型是ACC,其次是GCC和GTC。6、XRCC1(rs25487-rs1799782-rs3213334)单体型ACC, GCC,GTC和其他型在肺癌组和对照组中分布频率分别是24.3%、39,4%、26.9%、9.4%和30.7%、30.6%、、26.9%、10.3%。分布频率在两组间比较有显著性差异(P=0.013)。7、携带XRCC1基因GCC单体型的个体较携带XRCC1基因ACC单体型的个体肺癌的风险增加63%(95%CI:1.17-2.28;P=0.004)。8、XPA基因rs2808668位点CC, CT, TT基因型在肺癌组和对照组中分布频率分别为19.5%、56.6%、23.9%和30.9%、46.2%、22.9%。分布频率在两组间比较有显著性差异(P=0.007)。9、携带rs2808668 CT基因型及T基因的个体比携带CC基因型的个体肺癌风险分别增加77%和66%(95%CI:1.12-2.80. P=0.014; 95%CI:1.08-2.55. P=0.022 respectively)。10、携带rs2808668 CT基因型及T基因的个体较携带CC基因型的个体肺鳞癌风险分别增加1.11倍和1.086倍(95%CI:1.065-4.179; P=0.032; 95%CI: 1.085-4.013,P=0.028. respectively)。11、<60y者,携带rs2808668 CT, TT基因型及T基因的个体肺癌较携带CC基因型的个体肺癌风险分别升高1.26倍,1.18倍及1.23倍(95%CI:1.184-4.298; P=0.013; 95%CI:1.010-4.709;P=0.047; 95%CI:1.210-4.119;P=0.01 respectively).12、男性中,携带rs2808668 CT基因型的个体较携带CC基因型的个体患肺癌风险增加76%(95%CI:1.014-3.063,P=0.044)。13、不吸烟者中,携带rs2808668 CT, TT基因型及T基因的个体肺癌较携带CC基因型的个体肺癌风险分别升高1.23倍,1.03倍及1.17倍(95%CI: 1.153-4.320; P=0.017; 95%CI:0.942-4.384; P=0.071; 95%CI:1.156-4.058,P=0.016. respectively)。14、XPA基因rs3176720位点AA,AC,CC基因型在肺癌组和对照组中分布频率分别为80.5%、19.1%、0.4%和83.1%、15.9%、1.0%。分布频率在两组间比较无显著性差异(P=0.613)。15、肺癌病人中XPA (rs3176720-rs2808668)最常见单体型是AC,其次是AT, CT。16、XPA (rs3176720-rs2808668)单体型AC, AT, CT在肺癌组和对照组中分布频率分别是47.8%、42.2%、10.0%和54.0% 37.0%、9.0%。分布频率在两组间比较无显著性差异(P=0.123)。17、XPC基因rs2733533位点CC, AC, AA基因型在肺癌组和对照组中分布频率分别为85.7%、14.3%、0.0%和94.0%、6.0%、0.0%。分布频率在两组间比较有显著性差异(P=0.001)。18、携带rs2733533 A基因的个体较携带CC基因型的个体患肺癌风险增加1.48倍(95%CI:1.29-4.76;P=0.006)。19、携带rs2733533 A基因的个体较携带CC基因型的个体患肺鳞癌风险增加1.61倍(95%CI:1.144-5.965,P=0.023)。20、<60y者,携带rs2733533 A基因的个体较携带CC基因型的个体肺癌风险增加5.44倍(95%CI:2.127-19.518:P=0.001)。21、男性中,携带rs2733533 A基因的个体较携带CC基因型的个体肺癌风险增加1.72倍(95%CI:1.244-5.967,P=0.012)。22、不吸烟者中,携带rs2733533 A基因的个体较携带CC基因型的个体肺癌风险增加4.8倍(95%CI:1.721-19.546;P=0.0051。23、XPC基因rs2228001位点,AA, AC, CC基因型在肺癌组和对照组中分布频率分别为38.2%、46.2%、15.5%和37.5%、45.5%、16.9%。分布频率在两组间比较无显著性差异(P=0.906)。24、XPC基因rs2229090位点,CC, CG, GG基因型在肺癌组和对照组中分布频率分别为46.2%、43.4%、10.4%和50.5%、37.9%、11.9%。分布频率在两组间比较无显著性差异(P=0.415)。25、女性中,携带rs2229090 CG基因型的个体较携带CC基因型的个体肺癌风险增加1.72倍(95%CI:1.334-5.536,P=0.006)。26.XPC基因rs3729584位点,GG,GA,AA基因型在肺癌组和对照组中分布频率分别为53.8%、38.2%、8.0%和48.8%、41.9%、9.3%。分布频率在两组间比较无显著性差异(P=0.501)。27、女性中,携带rs3729584 AG基因型及A等位基因的个体较携带GG基因型的个体肺癌风险分别降低63%和65%(95%CI:0.178-0.773,P=0.008; 95% CI:0.175-0.707, P=0.003, respectively).28、XPC(rs2229090-rs2228001-rs2733533-rs3729584)最常见单体型是CCCG,其次是CACA,GACG。29、XPC (rs2229090-rs2228001-rs2733533-rs3729584)单体型CCCG, CACA, GACG和其他型在肺癌组和对照组中分布频率分别是34.1%、26.9%、26.7%、12.4%和35.0%、30.1%、、25.9%、9.0%。分布频率在两组间比较无显著性差异(P=0.253)。30、XPD基因rs238415位点,CC, CG, GG基因型在肺癌组和对照组中分布频率分别为30.3%、50.6%、19.1%和29.9%、45.8%、24.3%。分布频率在两组间比较无显著性差异(P=0.318)。31、携带rs238415GG基因型的个体较携带CC基因型的个体肺鳞癌风险降低54%(95%CI:0.221-0.964,P=0.04)。32、XPD基因rs1799787位点,CC, CT, TT基因型在肺癌组和对照组中分布频率分别为80.9%、18.7%、0.4%和86.4%、12.3%、1.3%。分布频率在两组间比较无显著性差异(P=0.08)。33、携带rs 1799787 CT基因型的个体较携带CC基因型个体肺癌风险增加89%(95%CI:1.13-3.15.P=0.015)。34、男性中,携带rs 1799787 CT基因型的个体较携带CC基因型个体肺癌风险增加89%(95%CI:1.008-3.551,P=0.047)。35、轻度吸烟者(<30PY)中,携带rs1799787 CT基因型的个体较携带CC基因型个体肺癌风险增加1.87倍(95%CI:1.036-7.970,P=0.043)。36、XPD(rs1799787-rs238415)最常见的单体型是CG, CC和TC。37、XPD(rs1799787-rs238415)单体型CG, CC, TC在肺癌组和对照组中分布频率分别是44.4%、45.8%、9.8%和47.2%、45.3%、、7.5%。分布频率在两组间比较无有显著性差异(P=0.342)。38、与同时携带XPArs2808668CC基因型,XPCrs2733533 CC基因型,XPDrs1799787 CC基因型者比较,同时携带XPArs2808668T基因,XPCrs2733533A基因,XPDrs1799787 T基因者患肺癌风险增加9.8倍。但经过Bonferroni校正,为接近有统计学意义(95%CI:1.83-63.70.P=0.009)。39、XPCrs2733533和吸烟组成的最佳两因子预测模型是预测肺癌风险的最佳预测模型。40、重度吸烟(≥30PY)并携带XPC基因rs2733533 CC基因型的个体较不吸烟并携带CC基因型的个体患肺癌风险增加6.63倍(95%CI:4.50-12.9,P<0.001)。不吸烟并携带rs2733533 A基因的个体较患不吸烟并携带CC基因型的个体肺癌风险增加4.8倍(95%CI:1.72-19.55,P=0.005)。重度吸烟(≥30PY)并携带rs2733533 A基因的个体较不吸烟并携带CC基因型的个体患肺癌风险增加13.32倍(95%CI:4.46-45.93;P<0.001)。41、交互作用树状图显示吸烟及XRCC1基因的rs1799782位点,XPA基因的rs3176720位点,XPC基因的rs2733533,rs2228001位点,XPD基因的rs238415位点显示了它们对于肺癌发生的交互作用。XPArs3176720和XPCrs2733533之间为冗余作用或没有交互作用。但XPArs3176720和XPCrs2733533两个位点分别和XRCC1rs1799782, XPCrs2228001,XPDrs238415和吸烟状态这些因子之间均存在交互作用。由树状图可以得出,包括XRCC1,XPA, XPC, XPD基因的多个SNPs和吸烟暴露共同作用促成肺癌发生的风险。42、Meta分析显示,对于XPC A939C位点,在总体人群,CC基因型携带者肺癌风险在CC vs CA+AA, CC vs AA, CCvsCA遗传模型下分别升高23%,21%,25%。在亚洲人群中,该位点与肺癌风险无关。43、Meta分析显示,对于XPD A751C位点,在总体人群,CC基因型携带者肺癌风险在CCvsCA+AA,CA+CCvsAA,CCvsAA,CCvsCA,CvsA模型下分别升高20%,10%,25%,17%,10%。在高加索人群,CC基因型携带者及C等位基因携带者肺癌风险在CCvsCA+AA,CA+CCvsAA,CCvsAA,CCvsCA, CvsA模型下分别升高19%,12%,24%,15%,11%。在亚洲人群及非洲裔美国人中,该位点与肺癌风险无关。44、Meta分析显示,对于XPD G312A位点,在总体人群,AA基因型携带者在AAvsAG+GG, AAvsGG, AAvsAG模型下肺癌风险分别升高20%,19%,22%。在亚洲人群,AA基因型携带者在AAvsAG+GG, AAvsGG, AAvsAG模型下肺癌风险分别升高6.66倍,6.68倍,6.51倍。在高加索人群中,AA基因型携带者在AAvsAG+GG, AAvsAG模型下肺癌风险分别升高15%,17%。45、XPA G23A, XPC C499T, XPD C156A多态位点和肺癌风险无相关。结论:(1)不同DNA修复基因多态性与肺癌易感性高低不同,其中XRCC1基因(rs25487-rs1799782-rs3213334)GCC单体型、XPArs2808668CT基因型和T等位基因、XPC基因rs2733533位点A等位基因、XPD基因rs1799787位点CT基因型增加肺癌风险。(2) XRCC1,XPA,XPC,XPD基因SNPs和吸烟暴露与肺癌发生中具有交互作用;(3) Meta分析显示:XPC A939C位点CC基因型增加总体人群肺癌风险;XPD A751C位点CC基因型及C基因增加总体人群,高加索人群肺癌风险;XPD G312A位点AA基因型增加总体人群,亚洲人群和高加索人群患肺癌风险。