【摘 要】
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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型,是一种侵袭性淋巴瘤。虽然近年来一线的化疗方案R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松）改善了DLBCL患者的预后,但仍有相当一部分DLBCL患者因化疗耐药而出现进展或复发,这是困扰临床治疗的一大难题及挑战。目前DLBCL患者出现化疗耐药和复发的机制仍不明确,值得我们进一步研究。已有研究发现利妥昔单抗耐药与间充质干细
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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型,是一种侵袭性淋巴瘤。虽然近年来一线的化疗方案R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松）改善了DLBCL患者的预后,但仍有相当一部分DLBCL患者因化疗耐药而出现进展或复发,这是困扰临床治疗的一大难题及挑战。目前DLBCL患者出现化疗耐药和复发的机制仍不明确,值得我们进一步研究。已有研究发现利妥昔单抗耐药与间充质干细胞有关,本研究将阐明DLBCL患者化疗耐药和复发与间充质干细胞的关系,阐明其具体的机制,为临床进一步解决DLBCL患者化疗耐药和复发提供新的靶向治疗策略。本论文用CCK-8法检测DLBCL细胞株（SU-DHL-2和SU-DHL-4细胞）的增殖,用克隆形成实验检测DLBCL细胞株克隆形成能力,用异种移植鼠来验证DLBCL的体内生长。分别使用免疫组化、qRT-PCR和ELISA法来检测白细胞介素（IL）-6和IL-17A在DLBCL细胞株共培养液中或者肿瘤组织中的表达。使用流式细胞术来分析Th17和Treg细胞的表达。使用蛋白质印迹法、基因芯片分析和生物信息分析来分析IL-6或IL-17A介导的DLBCL生长的信号通路。统计分析均采用SPSS17.0进行。研究结果表明:（1）、人骨髓来源间充质干细胞（hBMSCs）在体外促进DLBCL细胞的生长,人外周血单个核细胞（PBMCs）会增强这种作用。hBMSCs显著增加SU-DHL-2和SU-DHL-4细胞的增殖和克隆形成能力;PBMCs显著增加hBMSCs促进SU-DHL-2和SU-DHL-4细胞增殖和克隆形成能力的作用。（2）、hBMSCs分泌IL-6到共培养上清液中,人DLBCL肿瘤组织中的IL-6水平高于良性组织。（3）、hBMSCs在体内通过分泌IL-6促进DLBCL生长。小鼠实验中,MSC组和IL-6组的肿瘤体积明显大于对照组;MSC组和IL-6组的IL-6mRNA和蛋白质水平明显高于对照组。（4）、hBMSCs诱导PBMCs分化为Th17和Treg细胞,从而增加共培养上清液中的IL-17A和转化生长因子-β水平。hBMSCs显著增加PBMCs中Th17和Treg细胞的比例,上调PBMCs中RORγt、Foxp3、IL-17A和TGF-βmRNA的相对表达,增加共培养上清液中IL-17A和TGF-β蛋白的水平;包含hBMSCs的共培养上清液中IL-6水平均显著升高。（5）、hBMSCs或IL-6促进DLBCL细胞生长是通过保护其免受自发或药物诱导的凋亡,而IL-17A则强化了这些作用。HBMSCs和外源性IL-6和IL-17A促进了SU-DHL-4细胞的增殖,而aIL-6或aIL-17A则消除了这些作用;hBMSCs、IL-6或IL-17A降低了自发或利妥昔单抗诱导的SU-DHL-4细胞凋亡,而aIL-6或aIL-17A则消除了这些作用;此外,IL-17A可以增强IL-6的保护作用,而aIL-6和aIL-17A一起可以消除这些作用。（6）、IL-6或hBMSCs上调p-JAK2和p-STAT3激活JAK2/STAT3信号通路促进DLBCL细胞生长。IL-6显著促进SU-DHL-2和SU-DHL-4细胞中p-JAK2和p-STAT3,而aIL-6消除了这些作用;同样,hBMSCs上调了SU-DHL-4细胞中的p-JAK2和p-STAT3,而aIL-6消除了这些作用。（7）、IL-17A上调细胞周期蛋白D2激活PI3K/Akt信号通路促进DLBCL细胞生长。综上所述,hBMSCs有“双重作用”,即分别通过直接分泌IL-6和间接提高IL-17A水平来促进DLBCL的生长。
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