糖尿病逐渐成为当今全球性问题，它不仅严重影响患者的生活质量，同时还带来巨大的社会负担。维格列汀是一种有效的Ⅱ型糖尿病治疗药物，2008年经欧盟批准上市，单独使用或者联合用药用于传统降糖药物无效的Ⅱ型糖尿病的治疗。维格列汀能竞争、可逆、选择性的抑制二肽基肽酶-4（DPP-Ⅳ），临床实践证明其降糖作用明显，不引起低血糖反应、不增加体重，其他不良反应也小，应用广泛。DPP-Ⅳ抑制剂是目前研究的热点，因此维格列汀的结构修饰有一定的实用价值。根据山东大学徐文芳教授课题组合成的硫辛酰维格列汀的成功经验，通过取代维格列汀仲氮上的氢，得到一系列衍生物，体外活性筛选，测定IC50，并以维格列汀作为对照，进一步证实这些衍生物是否具有药物开发的价值。本实验通过对药学院药化实验室改造的活性维格列汀衍生物（YHX-11）进行药代动力学和组织分布研究，从而考察化合物的药理性质，为新药的研发提供药理学参考。第一部分：目的：建立了YHX-11在小鼠血浆中含量测定的方法，并进行方法学的验证。方法：色谱柱：美国Agilent C-18柱(250mm×4.5mm，5μm)；保护柱：Agilent C18保护柱(40mm×3.0mm，5μm)；流动相：CH3OH︰KH2PO4（10mmol/L）=65︰35；流速：1.0mL/min；检测波长：276nm；柱温：25℃；进样量：20μL。结果：采用上述高效液相色谱法（HPLC）对血浆生物样品中的YHX-11进行含量测定，药物峰形良好，线性范围为37.5ng/mL～6000.0ng/mL，相关系数r为0.9998；低、中、高三个浓度的提取回收率为90.51%～93.64%，RSD分别为7.78%、6.37%、7.14%；低、中、高三个浓度的方法回收率为97.96%～102.27%，RSD分别为6.29%、5.30%、5.98%；低、中、高三个浓度的日内精密度RSD≤11.11%，日间精密度RSD≤13.18%。结论：该方法用于YHX-11的含量测定准确性高、灵敏度好、重复性好，能够准确测定YHX-11在小鼠血浆中的药物含量，适用于YHX-11在小鼠体内药代动力学研究。第二部分：目的：建立HPLC法测定小鼠组织中YHX-11的含量，并考察YHX-11在小鼠体内的组织分布。方法：以昆明小鼠为研究对象，雌雄各半，采用随机分组的方式，将18只小鼠随机分成6组，每组3只，每组随机分为分布相组、平衡相组和消除相组，按30mg/kg灌胃给药，分别在15、30、90min3个时间点将小鼠断头处死，于相应部位切取各组织，测定组织中药物含量。结果：采用上述条件对组织样品进行测定，各生物样品中YHX-11峰形良好，组织样品中YHX-11的线性范围为37.5ng/mL～6000.0ng/mL，r≥0.9995。组织中YHX-11的提取回收率为84.72%～95.64%，方法学回收率为97.53%～103.43%，日内精密度RSD≤11.76%，日间精密度RSD≤14.93%，组织中YHX-11的最低定量限为37.5ng/mL，YHX-11在全身各组织中分布广泛。结论：该方法能够准确测定YHX-11在小鼠组织中的药物含量，灌胃给予YHX-11后，该药物分布迅速，穿透力较强，体内分布广泛，其中以肺、肝脏、肾脏、心和脑等器官中药物浓度较高。