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MK-801(5-甲基二氢二苯并环庚烯亚氨马来酸)是一种中枢谷氨酸N-甲基-D一天冬氨酸(NMDA)受体的非竞争性拮抗剂,可以抑制了吗啡所致的伏隔核(NAc)中多巴胺(DA)的释放以及突触后DA受体超敏和DA高活性,从而阻断了吗啡类物质的奖赏效应。MK-801的这种效应可以用成瘾性物质精神依赖性实验模型“条件位置偏爱实验”(CPP)来检验。
本文应用自制条件位置偏爱箱通过CPP实验进行吗啡单独给药和吗啡与MK-80l联合给药的对照研究,观察MK-80l对吗啡所致CPP形成和表达,以及CPP经过去条件化消退后应用小剂量吗啡点燃重现的影响,从两探讨MK-80l对吗啡类物质的精神依赖性的影响特点。
CPP实验以体重18~22g的雄性昆明种小鼠为对象进行CPP建立过程的干预研究:筛选(剔除对CPP箱具有自然偏爱的个体,以控制偏倚因素)30只小鼠随机分为三组,每天上午对照组小鼠接受吗啡(40mg·kg-1)单独给药、干预组小鼠接受吗啡(40mg·kg-1)与MK-801(0.1,0.3mg·kg-1)联合给药后与CPP箱的伴药侧箱体搭配训练45min,下午(间隔6h)所有小鼠接受生理盐水(10 ml·kg-1)注射后与空自侧搭配45min进行条件化训练。经过如此训练4天之后检测CPP形成及表达情况与对照组的差异。另筛选30只小鼠进行点燃实验:所有小鼠首先接受吗啡(40mg·kg-1)给药及条件化训练以建立CPP模型,经过去条件化训练直到CPP消退后,再以小剂量吗啡(10 mg·kg-1)进行点燃,干预组接受吗啡点燃同时接受MK-801(0.1,0.3mg·kg-1)联合给药,分别检测点燃重现的CPP时间。
实验结果进行方差分析显示,在CPP建立的干预过程中,对照组与干预组小鼠比较,吗啡所致CPP时间具有显著性差异(P<0.05)。点燃重现研究显示,对照组组小鼠与干预组小鼠CPP时间具有显著差别(P<0.05)。联合给药时,吗啡所致CPP随着MK-80l剂量的增加而逐渐被抑制直到完全阻断,干预组因MK-801剂量不同对CPP点燃重现实验结果同样具有显著性差异(P<0.05)。
由动物实验得出结论,中枢谷氨酸NMDA受体拮抗剂MK-801能够抑制吗啡所致条件位置偏爱的形成和表达,也同样能够抑制CPP消退后小剂量吗啡点燃所致的CPP重现效应,并且MK-801对CPP消退后点燃重现的抑制作用具有剂量依赖性。表明谷氨酸受体在吗啡类物质精神依赖性方面有着重要作用。