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高脂膳食（High-fat diet,HFD）诱导的肥胖与骨质疏松症密切相关。线粒体是能量代谢和活性氧（Reactive oxygen species,ROS）产生的主要场所,维持其正常的氧化还原稳态是调节钙吸收和骨代谢的重要手段。丁酸属于短链挥发性脂肪酸,是肠道厌氧菌群发酵膳食纤维后的产物,极易与钠结合形成丁酸钠（Sodium butyrate,NaB）。研究证实,NaB能够提高组织抗氧化酶活性,改善线粒体氧化还原稳态,减少骨质流失,但具体作用机制尚不明确。本研究拟采用高脂日粮诱导不同肥胖表型大鼠,通过4%NaB干预探究其对十二指肠钙吸收和股骨代谢的调节作用及差异。同时建立成骨细胞氧化损伤模型,体外验证NaB调节线粒体能量代谢和发挥抗氧化作用的分子机制,以期为HFD导致骨质疏松症的营养干预策略提供有价值的理论依据。高脂日粮饲喂SD大鼠8周,按照体重上1/3和下1/3分为肥胖易感（Obesity prone,OP）组和肥胖抵抗（Obesity resistance,OR）组,在高脂日粮中添加4%NaB继续饲喂12周后采样分析。测定体增重、采食量、能量摄入等表观指标;分析血脂、血液钙水平、钙稳态、骨力学参数的变化;测定十二指肠和股骨线粒体抗氧化酶活性、线粒体能量代谢及抗氧化通路（Nrf2/GSK-3β）相关基因表达水平等指标。以0.10.75 mM NaB预处理72 h后,采用H2O2孵育MC3T3-E1成骨细胞1 h建立氧化损伤模型,测定细胞存活率、ROS水平和氧化还原状态相关指标;流式细胞术检测线粒体膜电位;分析细胞线粒体抗氧化酶活、骨基质矿化程度、碱性磷酸酶活性和ATP含量等。研究发现长期高脂日粮引起OP大鼠血脂代谢紊乱,血钙和骨钙含量降低,机体处于缺钙状态,并导致骨密度、骨体积分数和骨小梁厚度显著降低,骨骼微观结构遭受破坏。NaB干预可改善OP大鼠十二指肠氧化应激,维护线粒体氧化还原稳态,促进肠钙吸收。同时,通过促进GSK-3βSer9磷酸化,抑制GSK-3β活性,NaB可激活Nrf2的表达及其入核比,上调其下游抗氧化基因的表达,并提高PGC-1α及TFAM的表达水平,维持股骨线粒体氧化还原稳态和线粒体能量代谢,恢复骨代谢平衡。此外,OR大鼠可在一定程度上抵抗高脂日粮引起的血脂代谢紊乱、钙稳态失衡和骨骼微观结构的破坏,NaB干预对OR大鼠无显著性调节作用。体外研究结果显示,0.3 mM NaB孵育可有效防止H2O2诱导的细胞氧化损伤,并通过增强胞内抗氧化酶活性,显著降低ROS水平,提高线粒体膜电位和ATP生成量,来改善细胞骨基质矿化和成骨细胞分化功能,维持正常的骨代谢平衡。综上所述,NaB干预可有效改善高脂日粮诱导OP大鼠的肠钙吸收与骨骼微观结构,通过维持胞内氧化还原稳态和线粒体能量代谢,增强骨基质矿化和成骨细胞分化能力,维持骨代谢平衡稳态,其作用机制与调节GSK-3β/Nrf2通路,提高Nrf2入核比以及PGC-1α和TFAM表达水平有关。