蟾酥甾烯类化合物抗前列腺肿瘤脂质代谢的多组学研究

来源 :中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所 | 被引量 : 0次 | 上传用户:sntengwei
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代谢重编程已成为各类癌症发展的重要标志,脂质代谢作为其中一员对肿瘤细胞的生命活动如细胞增殖、凋亡、转移、侵袭以及细胞膜稳态的维持都具有重要作用。前列腺癌作为男性恶性肿瘤之一,多项研究表明脂质的从头合成、脂肪酸的β氧化以及脂滴转运贮存过程的增强是前列腺癌的典型特征。因此,脂质代谢与前列腺癌的发生发展密切相关。中药蟾酥的活性成分蟾酥甾烯类化合物在体外水平对各类肿瘤细胞均表现出极强的抑制作用包括前列腺癌。本研究以人源前列腺癌细胞(PC-3)为模型,探究蟾酥甾烯类化合物对脂质代谢的调控作用与抗前列腺肿瘤活性的关系。通过脂质组学与转录组学系统分析,结合分子生物学实验验证,分别从脂质代谢和基因层面阐释蟾酥甾烯类化合物抗前列腺肿瘤的潜在生物标志物。对本课题组前期分离纯化的37个蟾酥甾烯类化合物采用CCK-8法进行体外抗前列腺肿瘤活性评价。结合不同化合物的IC50浓度及其结构特点,选定CS21和CS34、CS23和CS30这两对结构相近、活性差异大的“化合物对”作为本课题的研究对象,选定CS21的IC50浓度(10 n M)、CS23的IC50浓度(80 n M)分别作为CS21、CS34和CS23、CS30的给药剂量进行脂质代谢调控作用的对照研究。为全面阐释不同类型蟾酥甾烯类化合物对前列腺癌脂质代谢的调控作用,采用高分辨液相色谱-质谱联用的非靶向脂质组学结合数据依赖采集的分析方法进行相关研究。结果显示活性较高的蟾酥甾烯类化合物(CS21、CS23)与活性较低的蟾酥甾烯类化合物(CS34、CS30)分别干预后前列腺癌细胞的长链磷脂和甘油脂类成分出现明显差异,前者干预后呈明显下降趋势,提示蟾酥甾烯类化合物促进长链脂质的水解或者抑制长链脂质的合成过程的作用与治疗前列腺癌的作用密切相关。基于脂质代谢发生的变化,采用转录组学表征蟾酥甾烯类化合物干预前后细胞基因表达的变化的调控,筛选蟾酥甾烯类化合物抗前列腺肿瘤活性相关的靶标基因;并辅以RT-q PCR验证手段,及利用KEGG基因功能注释分析来系统性地揭示不同类型蟾酥甾烯类化合物干预前后前列腺癌细胞基因水平变化。基因筛选结果显示活性蟾酥甾烯类化合物干预后前列腺肿瘤细胞的三大物质代谢过程中脂质代谢受到调控的基因最多,这就表示脂质代谢极有可能与蟾酥甾烯类化合物发挥抗前列腺肿瘤活性相关。CS21、CS23干预前列腺癌细胞后,与CS34、CS30不同,且具有显著变化的共有关键靶标基因包括有GPX2、ELOVL6、PLD1、PLA2G10、SPTLC3、GAL3ST1、GPX3和CYP2E1。为深入探究靶标基因与脂质代谢的相关性,利用TCGA数据库和文献检索进一步验证关键基因调控的临床意义。结果显示,ELOVL6高表达与前列腺癌患者十年生存率降低相关,且其催化脂肪酸链的延长;PLD1高表达可促进肿瘤的生长与转移,催化磷脂酰胆碱转化为磷脂酸与胆碱。进一步采用Western Blot方法验证了蟾酥甾烯类化合物干预前后ELOVL6和PLD1蛋白的表达变化,最终确定PLD1为CS21、CS23调控脂质代谢的关键蛋白。综上,本研究通过活性评价、多组学分析、分子生物学验证等策略首次探索了不同结构蟾酥甾烯类化合物对脂质代谢的特异性调控作用与其抗前列腺癌活性的关系,并发现PLD1是蟾酥甾烯类化合物调控前列腺肿瘤脂质代谢的关键蛋白,为进一步作用机制研究奠定基础。通过调节PLD1表达与活性为前列腺癌治疗提供了一个有前途的治疗方向,也为蟾酥甾烯类化合物作为PLD1抑制剂治疗前列腺癌提供新思路。
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