目的:研究骨髓增生异常综合症(MDS)的基因突变谱特点以及高通量测序(High-throughput sequencing)技术在初诊MDS患者中的临床价值。背景:骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于多能造血干细胞的异质性恶性髓系克隆性疾病,其特征为骨髓造血细胞异常发育、无效造血,并伴有程度不等的血细胞减少、克隆性染色体异常以及高风险向急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)转化的倾向。MDS的发生、发展是体细胞多步遗传过程的结果,在此过程中,驱动基因使体细胞产生突变并致使酪氨酸激酶通路异常激活,引起骨髓造血干细胞发育异常,过度增殖并由此形成的克隆是骨髓异常克隆造血的开端。MDS临床表现多样、预后差异较大,对于MDS的诊治难点为:1.MDS及其它类型血细胞减少及克隆性造血的早期鉴别诊断;2.MDS亚型的精确划分,疾病的动态监测;3.对于MDS治疗后的效果评估、疾病复发的早期监测。随着近年来科学技术的迅猛发展,流式细胞术及细胞遗传学等技术及学科的发展已为MDS精准分型及治疗提供了技术支撑和保障。尽管对于MDS的诊断、分型及预后判断已取得较大突破,但由于MDS具有高度异质性,目前在MDS的发生、发展中对恶性细胞的克隆演化及其生物学行为的掌握仍不尽如人意,在MDS亚型划分、个体化精准治疗、预测疾病的预后及早期复发等方面仍感不足。近年来伴随着高通量测序(High-throughput sequencing)技术的发展,不断揭示了 MDS在分子生物学层面改变的特点,为进一步深入了解MDS克隆演化、发育异常及高异质性等疾病特征提供了重要的技术支持,目前分子生物学标志物已逐渐成为疾病疗效、预后判断的特异性标识,未来分子生物学标志作为规范化治疗的参数之一将是不可阻挡的趋势。已证实一些特异性分子生物学标识与MDS的分型、预后有关联,但对于指导疾病的诊断、分型、临床靶向治疗及复发检测仍缺少大量的临床数据支持。方法:本研究回顾性分析自2016年6月至2019年7月就诊于苏州大学附属第二医院77例MDS初诊患者,并收集患者初诊时的一般临床特征(包括血常规、骨髓细胞形态学、细胞遗传学等),采用高通量测序技术检测患者基因突变,分析其分子遗传学特点与临床分期、预后积分及患者临床特点的关系。结果:77例患者中,71例患者(92.2%)存在基因突变,突变频次前五名分别为U2AF1(26.0%)、AXSL1(23.4%)、TET2(19.5%)、DNMT3A(28.2%)、TP53 与 SF3B1(16.9%);按突变基因功能分类,表观遗传学相关基因突变比例最高(34.03%)、其次为RNA剪切组(12.77%);22名(28.6%)患者存在3个及以上基因功能组的改变,这些患者疾病亚型更倾向于原始细胞增多型(MDS-EB1+MDS-EB2)(P=0.0057);突变数量≥2的患者IPSS-R分期更易偏向高危及极高危组(IPSS-R>4.5分)(P=0.0386)。结论:MDS基因突变数量及其功能数的改变与疾病的临床特征相关联,影响疾病的预后评分及亚型划分。本研究发现基因突变数量≥2的患者偏向较差的疾病亚型(原始细胞增多型);基因突变功能组改变数量≥3的患者具有较高的IPSS-R评分(>4.5分)。临床上应警惕具有该类特征患者快速进展的可能性,同时建议应将分子生物学作为评估疾病分型及预后的依据之一,从而对MDS进行个体化管理和治疗。