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目的：在小鼠局灶性脑缺血再灌注模型中，研究经典的AMPK激动剂metformin延迟给药能否通过活化AMPK，从而将缺血部位的小胶质细胞/巨噬细胞从经典的、促炎症的M1极化状态诱导为另类M2极化状态，进而促进缺血后脑损伤修复及神经功能恢复。方法：采用线栓法建立小鼠局灶性脑缺血模型。小鼠缺血1h、再灌24h后每天腹腔注射metformin（50mg/kg），对照组给以相同剂量的生理盐水。缺血再灌3天、7天、14天、30天后，以mNSS评分、Corner test、Rota-rod test三个行为学实验进行神经功能评分，评价给药后神经功能恢复情况；收取脑组织，以WesternBlot检测AMPK磷酸化水平；收取脑组织，以Real-time PCR和免疫组织化学检测缺血后纹状体半暗带区小胶质细胞/巨噬细胞M1maker （CD32和IL-1β）以及M2maker（CD206和Arginase1） mRNA和蛋白表达水平；以ELISA法检测缺血脑内M2maker (IL-4和IL-10)的水平。以BrdU和新生神经元标志Doublecortin（DCX）荧光双标新生神经元，以免疫组化检测缺血14天后脑内SVZ区新生神经元；以血管生成因子CD31为标记免疫组化法检测缺血后脑内血管新生。采用LPS诱导BV-2小胶质细胞的M1极化，研究metformin是否通过BV-2细胞的M2极化促进脑血管内皮细胞的体外血管新生。结果：在小鼠局灶性脑缺血体内模型中，metformin(50mg/kg)显著性改善缺血后脑损伤的神经行为功能恢复。Western Blot结果显示，给药3天、14天后，脑组织AMPK的磷酸化水平显著高于对照组（P<0.05）。Real-time PCR结果显示：脑缺血后3、7、14、30天后，与对照组相比，metformim显著降低缺血导致的M1的marker(CD32、IL-1β)的诱导表达（P<0.05）；另一方面，与对照组相比，metformim显著上调了缺血后各个时间点M2的marker(CD206、Arginase1)的表达（P<0.05）。免疫组化结果与Real-time PCR结果一致，与对照组相比，metformim给药组小鼠纹状体缺血半暗带区小胶质细胞/巨噬细胞M1的maker（CD16/32）的表达下降（P<0.05），M2的maker（CD206）的表达增加（P<0.05）。ELISA结果显示metformin也显著提高缺血脑内IL-4和IL-10的水平（P<0.05）。这些结果提示metformin延迟给药选择性地将缺血部位的小胶质/巨噬细胞诱导为另类M2活化状态。免疫荧光组化结果显示，缺血再灌两周后，metformin显著增加脑室下区新生神经元（BrdU/DCX双阳性细胞）的数目（P<0.05）以及缺血侧纹状体新生血管蛋白标记CD31的表达（P<0.05）。在LPS刺激BV-2小胶质细胞的炎症模型中，metformin (1mM)降低了炎症因子NO的释放，同时显著的增加了BV-2细胞IL-10的释放，加入AMPK的抑制剂Compound C（C-C）后IL-10的释放显著降低（P<0.05）。在体外血管新生实验中，metformin本身不能促进bEnd3形成血管样结构，而metformin与LPS共刺激诱导BV-2细胞M2极化后的细胞上清显著促进bEnd3形成血管样结构。这些结果提供证据表明metformin通过小胶质细胞M2极化促进血管新生。结论：在小鼠局灶性脑缺血再灌注模型中，metformin延迟给药能够促进缺血后脑损伤修复以及神经功能恢复，其作用机制可能与激活AMPK从而选择性地将缺血部位的小胶质细胞诱导为另类M2活化状态有关。