目的:慢性砷暴露与多种疾病有关,其中包括代谢性疾病。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种核受体及配体依赖性转录因子,主要存在于肝脏及脂质含量丰富的器官中,起调节代谢的作用。在过去的研究中我们发现,砷可通过活性氧通路诱导大鼠胰岛细胞（INS-1）的自噬性死亡。但慢性砷暴露对子代肝脏的损伤是否与自噬有关,以及砷引起的肝脏毒性是否与PPARγ相关联尚不明确。牛磺酸是一种非必需氨基酸,主要存在于哺乳动物肝脏中,具有抗氧化、参与代谢等细胞保护作用。有研究表明牛磺酸可以减轻砷引起的动物肝脏损伤,但其是否能防止砷引起的子代大鼠肝脏毒性及其是否通过PPARγ通路发挥干预作用尚不清楚。为了进一步探讨砷对子代大鼠的肝脏自噬性损伤机制及牛磺酸的保护作用,本研究拟探讨三氧化二砷（As₂O₃）诱导大鼠肝脏细胞的自噬作用以及牛磺酸的保护作用机制。方法:本实验以Wistar大鼠为研究对象,孕鼠暴露于浓度为2 mg/kg BW⁸mg/kg BW的As₂O₃,及150 mg/kg BW浓度牛磺酸灌胃后,进行8 mg/kg BW As₂O₃灌胃,至子代断乳,后将子代大鼠继续暴露于与母鼠相同剂量的As₂O₃至性成熟,共57天。测量子代大鼠的体重及肝脏重量;HE染色,观察子代大鼠肝脏的形态;用电子显微镜观察子代大鼠肝脏细胞中自噬体的形成情况,计数;用免疫蛋白印迹法（Western blot）检测子代大鼠肝脏中PPARγ蛋白及自噬生物标记物LC3蛋白及p62蛋白的表达情况;用RT-PCR方法检测子代大鼠肝脏中PPARγ基因的表达情况。为了进一步研究砷的肝脏毒性及牛磺酸的保护作用,本研究以HepG2细胞为研究对象,使其暴露于1μM的As₂O₃中24h后,利用RNA干扰技术对自噬相关基因-5（Atg5）进行RNA干扰,判断As₂O₃引起的细胞自噬是否是造成细胞死亡的主要原因;并相应用牛磺酸及PPARγ激活剂罗格列酮预处理,用MTT方法检测细胞存活率;用Western blot方法检测细胞中PPARγ及自噬相关蛋白LC3及p62的表达情况;结果:暴露于不同浓度As₂O₃（2 mg/kg BW⁸ mg/kg BW）后,子代大鼠的肝脏重量明显增高,经浓度为150 mg/kg BW牛磺酸灌胃后再暴露于8 mg/kg BW As₂O₃的子代大鼠肝脏的重量与8 mg/kg BW As₂O₃暴露组子代大鼠的肝脏脏器系数相比,明显下降;HE染色结果显示,随着As₂O₃浓度的增加,子代大鼠肝脏细胞明显缩小,在高暴露状态出现水肿。而在牛磺酸保护组,子代大鼠肝脏细胞形态未见明显异常;电子显微镜下可见,As₂O₃暴露后,子代大鼠肝脏中有自噬体形成,其数量随着As₂O₃浓度的升高而增多,牛磺酸保护组自噬体增多不明显;子代大鼠肝脏中LC3-II蛋白表达随着As₂O₃浓度的升高而增加,p62蛋白的变化趋势与其相反,牛磺酸保护组LC3-II蛋白表达较8 mg/kg BW As₂O₃暴露组LC3-II蛋白的表达量减少,而p62蛋白表达增高;子代大鼠肝脏中PPARγ蛋白及基因的表达量随着As₂O₃暴露剂量的升高而明显减少,而在牛磺酸保护组,其表达量较8 mg/kg BW As₂O₃暴露组蛋白表达量明显上升。经过PPARγ激活剂预处理后,Ηep G2细胞的存活率明显升高,PPARγ蛋白表达量明显升高,提示PPARγ的抑制造成了As₂O₃引起的Ηep G2细胞自噬性死亡;经过牛磺酸预处理后,PPARγ蛋白表达量明显升高,且Ηep G2细胞存活率明显升高,细胞的自噬得到了明显抑制。结论:As₂O₃可引起的子代大鼠肝脏自噬性损伤;PPARγ的抑制造成As₂O₃引起的子代大鼠肝脏自噬性损伤;牛磺酸可通过激活PPARγ干预As₂O₃引起的子代大鼠肝脏自噬性损伤。