蛋白激酶是人类生命活动中重要的信号传递使者,小分子蛋白激酶抑制剂是以蛋白激酶信号通路功能为基础,结合蛋白激酶结构进行设计合成的小分子药物。自2001年,第一个激酶抑制剂类药物Imatinib获得FDA批准,成为本领域发展的里程碑后,小分子激酶抑制剂发展迅速,大量的小分子激酶抑制剂类化合物进入临床使用。在众多蛋白激酶中,RET融合基因被鉴定为NSCLC(非小细胞性肺癌)亚型中的新致癌基因,即RET重排的存在与肺腺癌亚型相关,所以开发针对RET激酶的抑制剂有望用于相关非小细胞肺癌的治疗。本论文以三类含氮双环母核为基础,以KQF-04-013-01为先导化合物(lead compound),辅助以蛋白质结晶结合模式图分析、活性拼接和骨架跃迁等药物化学设计手段,通过有机合成方法设计并合成了 71个靶向于RET的小分子激酶抑制剂并依照其分类建立类药小分子化合物库。在细胞水平对其抑制活性进行了评价。论文的第一部分是对咪唑并吡嗪和吡咯并嘧啶两类化合物的构效关系进行研究。经过对早期小分子化合物库的筛选发现一个咪唑并吡嗪类化合物KQF-04-013-01,具有抑制RET激酶的活性。我们以KQF-04-013-01作为先导化合物,设计合成了一系列咪唑并吡嗪衍生物和吡咯并嘧啶衍生物,通过系统的生物活性评价和构效关系分析获得了活性进一步提高的3个化合物:ⅠA-3、ⅡA-6和ⅡA-12,其 IC50 值分别为4 nmol/L、22nmol/L、51nmol/L。论文的第二部分是对噻吩并嘧啶类化合物的构效关系进行研究。基于对第一部分RET激酶抑制剂衍生物的构效关系分析,我们保留吡咯并嘧啶衍生物的取代基设计,更换骨架母核,即将吡咯环上的氮原子替换为硫原子,考察母核更替对小分子激酶抑制剂构效关系的影响。通过生物活性评价发现化合物ⅢB-4对RET显示了良好的活性(IC50=54 nmol/L)。综上所述,本论文研究了一系列以咪唑并吡嗪、吡咯并嘧啶和噻吩并嘧啶结构为母核的小分子蛋白激酶抑制剂,并较为系统的研究了这三类含氮母核衍生物在细胞水平的RET激酶抑制活性,得到了一些对RET有较好抑制活性的活性化合物。这些化合物可以作为小分子探针、苗头化合物,为今后RET激酶抑制剂的设计指明方向。