带状疱疹(Herpes zoster,HZ)是一种常见的急性病毒感染性疾病,由潜伏在神经节中的水痘带状疱疹病毒的再次激活引起,临床上常表现为单侧分布的簇状丘疹水疱并伴有相应皮区的疼痛。带状疱疹后神经痛(Postherpetic neuralgia,PHN)是HZ最常见的并发症,它是一种复杂的神经病理性疼痛,在50岁以上的患者中发生率约为20%。PHN常表现为持续的自发性疼痛、阵发性射击样或电击样疼痛以及异常性疼痛。持续的慢性疼痛严重影响患者的生活质量,给中老年患者带来极大痛苦并造成严重的社会经济负担。但是PHN的发生机制目前尚不清楚,且尚无有效的治疗措施,其一旦发生治疗较为困难。因此,目前亟需寻求可有效预防PHN发生的治疗措施并探索PHN可能的发生机制。其一,本文就HZ急性期不同的额外镇痛措施和额外镇痛措施不同的开始使用时间对PHN发生率的影响展开临床研究以探索可预防PHN发生的急性期疼痛管理策略。其二,临床上发现HZ发生后只有小部分患者发展为慢性疼痛,然而根据当前已知的PHN预测因素只能部分解释个体间发生PHN的差异性的原因。近期的遗传学研究发现个体在疼痛的敏感性、对药物的反应性以及发生慢性疼痛的易感性之间存在显著差异,疼痛相关基因的单核苷酸多态性可以解释其中的某些变异,因此本文就遗传变异对PHN发生易感性的影响进行关联研究以提高对PHN高风险患者的预测能力并为了解PHN的发生机制提供新的思路。其三,疼痛的变异性与疼痛调节有关的脑区活动存在密切相关性,因此通过功能神经影像技术对PHN患者进行影像遗传学分析可在神经系统水平上进一步探索遗传变异引起PHN易感性改变的生物学机制。由此本文进行了以下四个部分的研究。第一章带状疱疹急性期使用额外镇痛措施对带状疱疹后神经痛预防作用的Meta分析目的:研究在HZ急性期使用额外镇痛措施是否可以降低PHN的发生风险。方法:计算机检索CENTRAL、MEDLINE及EMBASE数据库中关于HZ急性期使用额外镇痛措施包括系统辅助镇痛药(加巴喷丁、普瑞巴林及阿米替林等)和介入治疗(神经阻滞、硬膜外镇痛及经皮电刺激等)对PHN预防作用的随机对照研究。检索时间为建库至2016年12月。两名研究人员根据纳入和排除标准独立筛选文献提取数据。使用Rev Man 5.3进行Meta分析,对急性期使用额外镇痛措施治疗组和对照组(常规治疗:抗病毒联合口服镇痛药)3个月后PHN的发生率进行比较并进行亚组分析和敏感性分析。结果:共纳入9篇文献,1757例患者(治疗组888例,对照组867例)。与对照组相比,急性期使用额外镇痛措施可显著降低3个月后PHN的发生风险(RR:0.53,95%CI:0.34-0.81,P=0.004,I~2=71%),进行敏感性分析后结果未发生明显改变(RR=0.65,95%CI:0.47-0.90,I~2=30%)。对治疗措施进行亚组分析后显示:早期使用系统辅助镇痛药物治疗对3个月后PHN的发生风险无显著影响(RR:0.76,95%CI:0.46-1.26,P=0.290,I~2=0);早期使用介入治疗可以显著降低3个月后PHN的发生风险(RR:0.45,95%CI:0.26-0.80,P<0.001,I~2=80%),进行敏感性分析后结果亦无显著变化(RR=0.53,95%CI:0.31-0.91,I~2=35%)。结论:研究表明在HZ早期使用额外介入措施治疗疼痛可以显著降低PHN的发生风险,而使用额外系统辅助镇痛药物治疗对PHN的发生风险无显著影响。因此,对于没有介入治疗禁忌症的患者,早期使用额外介入措施治疗HZ急性期疼痛可能是首选,但证据尚不充分,仍需要更多高质量随机对照试验的数据来证实这些结果。第二章额外镇痛措施开始使用时间对带状疱疹后神经痛发生的影响目的:探索对于HZ急性期伴有中重度疼痛的中老年患者,额外镇痛措施开始使用时间是否会影响PHN的发生风险。方法:前瞻性收集2017年5月13日至2018年8月8日在浙江大学医学院附属第二医院疼痛门诊就诊的HZ患者的急性期疼痛治疗情况并根据患者3个月后的随访结果判断其是否发生了PHN。使用多元Logistics回归分析探索额外镇痛措施开始使用时间对PHN发生风险的影响。额外镇痛措施定义为至少使用了阿片类药物、三环类抗抑郁药或神经阻滞这三类治疗方式中的一种治疗措施。另外,根据患者额外镇痛措施的开始使用时间,将其分为早期治疗组(开始使用时间≤疱疹出现后14天)和晚期治疗组(开始使用时间>疱疹出现后14天)并对两组患者的疼痛缓解情况进行比较分析。结果:共纳入134名年龄≥50岁、急性期伴有中重度疼痛(疼痛数字分级量表(Numerical Rating Scale,NRS)≥4分)的HZ患者,其中74名患者未发生PHN,60名患者发生了PHN。多元Logistics回归分析结果显示额外镇痛措施开始使用时间>14天(OR:4.11,95%CI:1.69-9.92,P=0.002)及急性期严重的皮损(OR:2.93,95%CI:1.22-7.01,P=0.016)是PHN发生的独立危险因素。根据患者额外镇痛措施的开始使用时间,将其分为早期治疗组(n=62)和晚期治疗组(n=72),在6个月的随访期内两组患者疼痛均有所缓解,但早期治疗组患者疼痛缓解更为迅速,疼痛持续时间更短。结论:疱疹出现至开始使用额外镇痛措施之间的时间间隔显著影响HZ患者的预后,间隔时间短的患者疼痛缓解的可能性更大、发生PHN的风险更低。因此,对于存在中重度急性疱疹相关性疼痛的中老年患者,应考虑在疱疹出现后的14天内尽早使用额外镇痛措施控制疼痛以降低PHN的发生风险。第三章疼痛相关基因单核苷酸多态性与带状疱疹后神经痛易感性的相关性研究目的:探讨在中国汉族人群中疼痛相关候选基因的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)对PHN易感性的影响。方法:本研究共招募70名PHN患者作为病例组和111名未发生PHN的HZ患者作为对照组。采集每位受试者的唾液用于提取基因组DNA,使用KASP TM基因分型测定法对12个疼痛相关基因(IL1B,SCN9A,KCNK9,TRPV1,P2X7R,HTR1A,HTR2A,ADRB1,ADRB2,BDNF,COMT和OPRM1)中的24个SNP位点进行基因分型检测。统计分析病例组和对照组候选基因SNP位点的基因型分布情况并使用多元Logistics回归分析探索基因多态性对PHN发生风险的影响。使用曲线下面积(Area Under Curve,AUC)和决定系数(R~2)评估将遗传变异加入由HZ相关临床特征构建的预测模型中对PHN预测能力的改善情况。结果:12个候选基因中仅P2X7R与PHN发生风险相关。P2X7R rs7958311 AG基因型携带者在超显性模型中比GG/AA基因分型携带者发生PHN的风险更低(OR=0.40,95%CI:0.21-0.77,P=0.005)。将患者P2X7R rs7958311多态性加入到由HZ相关临床特征构建的模型后回归模型的AUC为0.698(95%CI:0.620-0.776),回归模型对结局变异的解释度(R~2)增加了5%,达到15%。结论:在本研究中,我们发现嘌呤能受体P2X7R rs7958311可能与PHN的易感性相关,将遗传变异与疱疹相关的临床特征相结合可提高对PHN高危患者的预测能力。此初步发现仍需要更大样本量的研究来进一步验证。第四章带状疱疹后神经痛患者静息态自发性脑活动与P2X7R基因多态性的相关性研究目的:探讨P2X7R rs7958311基因多态性对PHN患者局部自发性脑区活动的影响。方法:本研究共招募了31名受试者(PHN患者13例,健康对照18例)作为研究对象。对所有受试者进行P2X7R rs7958311基因多态性检测并完成静息态功能磁共振扫描。通过低频振幅(Amplitude of Low Frequency Fluctuation,ALFF)评估大脑自发性活动,运用双因素方差分析探讨P2X7R rs7958311基因多态性对PHN患者脑活动(ALFF)的影响。结果:与健康对照相比,PHN患者在右侧颞叶、右侧小脑后叶、双侧顶叶及右侧额叶的ALFF值存在异常;P2X7R rs7958311的AG基因型携带者和AA/GG基因型携带者在右侧顶叶、右侧枕叶及小脑后叶、右侧额叶和右侧颞叶的ALFF值存在显著差异;PHN与P2X7R rs7958311基因多态性对脑活动的影响在右侧颞叶、右侧小脑后叶及右侧额叶存在交互作用:在右侧小脑后叶PHN患者中AG基因型携带者较AA/GG基因型携带者ALFF增加,而健康受试者中AG基因型携带者较AA/GG基因型携带者ALFF降低;在右侧颞叶及右侧额叶PHN患者中AG基因型携带者较AA/GG基因型携带者ALFF增加,而基因多态性在该脑区对健康受试者无显著影响。结论:P2X7R rs7958311基因多态性对PHN易感性差异的影响可能与其对PHN患者右侧颞叶、右侧小脑后叶及右侧额叶自发性脑活动的特异性改变相关。