癌症是死亡率最高的疾病之一,其严重威胁着人类的生命健康。目前,化疗是最常用的治疗方法之一,尤其是晚期癌症病人。顺铂为最常用的化疗药物,50%以上的化疗方案包含顺铂。尽管如此,顺铂的临床应用受到了严重的耳毒性、肾毒性及神经毒性等毒副作用和耐药性等因素的限制。为此,开发能够克服顺铂耐药性和降低其毒副作用的新型金属药物尤为迫切。一方面,缩氨基硫脲类化合物具有良好的抗肿瘤活性,而且是一类优秀的金属螯合剂,其金属配合物具有优异的抗肿瘤活性;另一方面,区别于顺铂,缩氨基硫脲金属配合物抑制肿瘤细胞生长的机制更具多元化,为克服顺铂耐药性提供了新思路。然而,在开发金属药物的过程中依旧面临着两大挑战:1)如何解决金属配合物在体内的递送问题,避免其结构在血液循环中被破坏;2)如何提高金属配合物的生物利用度,提高药物在肿瘤细胞内的聚集,减少其在体内的毒性和副作用。综上所述,为了克服顺铂耐药性,本文开展了以下研究:一、非小细胞肺癌细胞易产生耐药性和转移是引起治疗失败的重要原因。基于人血清白蛋白（human serum albumin,HSA）纳米颗粒（nanoparticles,NPs）的特定氨基酸残基,开发一种Cu（II）配合物作用于肿瘤微环境（TME）的不同细胞成分是一种有前景的肿瘤治疗策略。为此,以邻香兰素缩氨基硫脲为配体合成了4个Cu（II）配合物（C1-C4）,通过研究它们的结构-活性关系获得了细胞毒性最优的Cu配合物（C4）。此外,成功构建了HSA-C4复合物纳米传递系统（HSA-C4NPs）,而且通过X射线晶体学揭示了C4与HSA的结合机制,两个C4分子分别结合在HSA的IB和IIA亚域。C4和HSA-C4 NPs有效抑制了顺铂耐药的A549cis R肿瘤的生长和转移,HSA NPs增强了C4的抗癌能力。最后,证实了C4/HSA-C4 NPs通过靶向TME克服顺铂耐药的抗癌机制:通过作用于细胞内mt DNA和诱导细胞凋亡来杀死肿瘤细胞,将M2型巨噬细胞极化为M1型,并抑制血管生成。二、为了克服癌细胞对顺铂的耐药性,有效抑制肿瘤的生长,开发了一种基于脂质体（liposome,Lip）的新型铟（In）配合物。本章不仅合成了5个2-吡啶甲醛缩氨基硫脲In（III）配合物（C5-C9）,通过构效关系分析获得了具有细胞毒性最优的C9,而且还成功构建了一种新型的C9-脂质体递送系统（C9-Lip）。体外和体内的实验结果显示,C9/C9-Lip有效地抑制了顺铂耐药性肿瘤细胞（MCF-7/DDP）的生长。此外,Lip提高了C9在肿瘤细胞内积累并增强了其抗肿瘤活性。虽然C9/C9-Lip对癌细胞中的DNA作用很微弱,但是能够攻击肿瘤微环境中的两种细胞成分,即通过诱导癌细胞的凋亡和致死性自噬,以及将促进肿瘤生长的M2型巨噬细胞重置为抗肿瘤的M1表型。三、以2-噻唑甲醛缩氨基硫脲为配体合成了6个Pt配合物（C10-C15）。Pt配合物在体外对顺铂耐药性的肺癌细胞（A549cis R）显示出较强的细胞毒性,其中C15的活性最优,并在体内也能有效地抑制了A549cis R肿瘤的生长。进一步的研究发现,Pt配合物可以靶向DNA,形成DNA铂化合物,并导致细胞周期停滞在S期,从而阻碍DNA合成。C15不仅诱导了A549cis R细胞的凋亡,还诱导了其致死性自噬。此外,Pt配合物通过抑制P-gp的表达和降低A549cis R细胞中GSH的水平逆转了顺铂诱导的耐药性,ERK通路也是C15诱导的克服顺铂耐药性的途径之一。