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大多数HIV-1病毒对人体细胞的感染需要其病毒包被糖蛋白质gp120结合人体细胞膜上的受体分子CD4,但是,也有部分HIV-1病毒无需结合CD4便能侵染细胞。根据gp120对于CD4分子的依赖程度,可将gp120划分为CD4依赖型(CD4-dependent gp120)和非 CD4 依赖型(CD4-independent gp120)两种类型。这两种类型的gp120在构象柔性和结构稳定性上存在什么样的差异?究竟是何种机制导致了 gp120对CD4分子的不同依赖程度?本文将通过构建unbound状态下CD4依赖型和非CD4依赖型gp120结构模型,使用高温分子动力学模拟手段研究二者在解折叠过程、结构稳定性以及构象柔性上的差异。在选取CD4依赖型和非CD4依赖型HIV-1 gp120氨基酸序列的基础上,使用来源于闭合态病毒包膜三聚体中的gp120结构为模板,通过同源模建手段构建了处于unbound状态的CD4依赖和非依赖型gp120结构模在温度为300 K、473 K、573 K和623 K的条件下进行了时长为30 ns的分子动力学模拟。在得到模拟轨迹的基础上,分析比较了 CD4依赖型和非CD4依赖型gp120在几何性质、二级结构、解折叠路径和速率、本质动力学性质以及构象柔性等方面的差异。结果表明:(1)当模拟温度高于300 K时,非CD4依赖型gp120比CD4依赖型gp120表现出更大的结构波动、更不稳定的二级结构和更高的全局构象柔性;(2)尽管两种类型gp120具有相似的解折叠路径,但是在同样的高温条件下,非CD4依赖型gp120具有比CD4依赖型gp120快的解折叠速率,导致模拟结束时前者比后者具有更大的变性程度;(3)在三个高温条件下,非CD4依赖型gp120比CD4依赖型gp120显示出更少的分子内氢键和原子间近距离接触数量、更多的蛋白质-溶剂氢键数量、更大的回旋半径以及更大的溶剂可及性表面积;(4)在前两个本征向量构成的二维本质子空间里,非CD4依赖型gp120所覆盖的采样区域比CD4依赖型gp120更为广泛,意味着前者比后者具有更多的构象状态或子状态;同时,在第一个本征向量所描述的分子运动中,非CD4依赖型gp120比CD4依赖型gp120表现出更为显著的协同波动。上述结果表明,非CD依赖型gp120比CD4依赖型gp120具有更低的热稳定性和更高的构象柔性,正是由于非CD4依赖型gp120的高构象柔性,才导致其具有比CD4依赖型gp120更显著的大尺度协同运动或更多的构象子状态,而更多的构象子状态增加了 gp120对辅助受体CCR5(或CXCR4)进行选择性结合的机会,这便解释了为什么非CD4依赖型gp120可以在缺乏受体CD4的条件下感染人体细胞。此外,对于非CD4依赖型gp120和CD4依赖型gp120,前者更高的构象柔性很可能是因为其具有更少的分子内非共价内相互作用和更多的蛋白质-溶剂间(分子间)相互作用,而CD4依赖型gp120的高稳定性可归因于其具有更多的分子内非共价相互作用和更紧密的结构包装。我们的研究结果不仅揭示了非CD4依赖型gp120和CD4依赖型gp120在构象柔性和结构稳定性上的差异,同时还从结构动力学的角度明确了非CD4依赖型和CD4依赖型gp120受体依赖差异背后的分子基础。