论文部分内容阅读
背景与目的：肺癌为全球发生率及死亡率第一的肿瘤，约占每年新发肿瘤的17%，占肿瘤死亡总数的23%。研究表明,EGFR基因作为驱动基因,与某些非小细胞肺癌的发生发展相关。因此EGFR敏感突变的检测在肺癌治疗中具有重要意义，尤其是女性，亚洲人种，不吸烟和腺癌者。EGFR基因敏感性突变对于靶向治疗有预测作用，特异性靶向药物酪氨酸激酶抑制剂(TKI)对有EGFR敏感突变的非小细胞肺癌有效率可达75%，而对无EGFR敏感突变者无效[17]。但非小细胞肺癌是一种高度异质性疾病，不同患者肿瘤组织中EGFR敏感突变的细胞比例不同是否影响EGFR-TKI疗效逐渐得到关注。分子学分析显示约有10%-40%的非小细胞肺癌患者EGFR基因敏感突变为高水平表达，Cappuzzo F等人提示基因表达水平可能与基因突变有相同甚至优于其对生存情况的预测作用[18]，然而EGFR基因敏感突变表达水平在临床应用中的预测作用仍存在较大的争议。为进一步明确EGFR基因敏感突变表达水平的高低与非小细胞肺癌的临床特征及预后的相关性，本研究对中日联谊医院肿瘤科收治的63例非小细胞肺癌的临床资料进行了回顾性分析。方法：对2013年7月至2014年3月应用ARMS方法进行EGFR基因检测的63例非小细胞肺癌患者的病史资料进行统计（标本来源于术后标本、穿刺活检组织，不包括脱落细胞），病理类型均为腺癌，存在EGFR基因敏感突变（敏感突变包括19外显子E746-A750等缺失突变，21外显子L858R、L861Q等替代突变），根据ARMS法检测的EGFR基因敏感突变的突变循环参数（Ct，每个反应管内的荧光信号到达设定阈值时所经历的循环数）的不同分为高表达水平组和低表达水平组，通过住院病例的查询及电话随访获取相关信息，填写调查表。运用t检验、卡方检验比较非小细胞肺癌临床特征与EGFR基因敏感性突变表达水平的相关性，一线应用EGFR-TKIs药物治疗2个月时应用RECIST标准评估临床疗效，以后每4周进行1次随访，直至死亡或研究结束，中位随访时间为16个月,绘制Kaplan-Meier生存曲线。结果：1、基本病例资料：全组共63例非小细胞肺癌患者，均存在EGFR基因敏感突变,其中19外显子缺失突变27例，21外显子L858R突变36例；其中男性23例，女性40例；年龄30－84岁，中位年龄60岁；有吸烟史者22例，无吸烟史者41例（既往吸烟总量少于100支）；病理类型均为腺癌，低分化者40例，中分化者18例，高分化者5例；按照国际肺癌研究协会（International Associaton for the Study of LungCancer，IASLC）第7版肺癌TNM分期标准进行临床分期，Ⅰ期13例，Ⅱ期4例，Ⅲ期10例，Ⅳ期36例；无淋巴结转移15例，有淋巴结转移48例（同侧支气管/肺门淋巴结转移14例，同侧纵隔/隆突下淋巴结转移15例，对侧纵隔、肺门，同侧或对侧锁骨上淋巴结转移19例）；无远处转移28例，有远处转移35例（脑转移15例，骨转移10例，肝脏转移3例，多发转移7例）。2、患者临床特征比较：38例低表达水平者中男性16例，女性22例；年龄最大为80岁，最小为30岁，中位年龄59岁；有吸烟史者17例，无吸烟史者21例；低分化者23例，中分化者11例，高分化者4例；TNM分期Ⅰ期11例，Ⅱ期2例，Ⅲ期8例，Ⅳ期17例；肿瘤大小T112例，T214例，T36例，T46例；无淋巴结转移者22例，有淋巴结转移者26例（同侧支气管/肺门淋巴结转移7例，同侧纵隔/隆突下淋巴结转移8例，对侧纵隔、肺门、同侧或对侧锁骨上淋巴结转移11例）；无远处转移20例，有远处转移18例，其中脑转移8例，骨转移6例，肝脏转移1例，多发转移3例。25例高表达水平者中男性7例，女性18例；年龄最大为84岁，最小为39岁，中位年龄57岁；有吸烟史者5例，无吸烟史者20例；低分化者17例，中分化者7例，高分化者1例；TNM分期Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅲ期2例，Ⅳ期19例；肿瘤大小T15例，T29例，T38例，T43例；无淋巴结转移者3例，有淋巴结转移者22例（同侧支气管/肺门淋巴结转移5例，同侧纵隔/隆突下淋巴结转移6例，对侧纵隔、肺门、同侧或对侧锁骨上淋巴结转移11例）；无远处转移者8例，有远处转移者17例，其中脑转移7例，骨转移4例，肝脏转移2例，多发转移4例。EGFR基因敏感突变高表达水平组中无吸烟史（20/25vs21/38）及Ⅳ期患者(19/25vs17/38)多于低表达水平组，经统计学分析表达水平的高低与吸烟情况及肿瘤TNM分期存在显著性差异，但与年龄、性别、分化程度、肿瘤大小、淋巴结转移及远处转移情况均无显著性差异。3、客观疗效分析：低表达水平组：38例患者一线应用EGFR-TKI药物2个月时，完全缓解（CR）0例（0%）、部分缓解（PR）8例（8/38,21%）、疾病稳定（SD）20例（20/38,53%）、疾病进展（PD）10例（10/38,26%）、客观有效率（ORR）(CR+PR)为21%（8/38）、疾病控制率(DCR)(CR+PR+SD)为74%（28/38）。高表达水平组：25例患者一线应用EGFR-TKI药物2个月时，完全缓解（CR）0例（0%）、部分缓解（PR）15例（15/25,60%）、疾病稳定（SD）10例（10/25,40%）、疾病进展（PD）0例（0%）、客观有效率（ORR）(CR+PR)为60%（15/25）、疾病控制率（DCR）（CR+PR+SD）为100%（25/25）。高表达水平组的客观有效率和疾病控制率均明显高于低表达水平组，客观有效率分别为60%和21%，P=0.002，疾病控制率分别为100%和74%，P=0.005。4、生存情况分析：低表达水平组：共38例病人，随访1年时有19例患者存活，其中9例无疾病进展。高表达水平组：共25例病人，随访1年时有19例患者存活，其中12例患者无疾病进展。两组相比1年生存率，高表达水平组高于低表达水平组，分别为76%（19/25）及50%（19/38），P=0.039，高表达水平组中位PFS10.5个月，低表达水平组中位PFS7.0个月；1年无进展生存率，高表达水平组高于低表达水平组，分别为48%（12/25）及24%（9/38），P=0.045。结论：1、EGFR基因敏感突变高表达水平者多为无吸烟史者。2、EGFR基因敏感突变高表达水平组以TNM分期Ⅳ期患者为主。3、EGFR基因敏感突变高表达水平的患者一线应用EGFR-TKI药物的临床疗效及预后优于低表达水平组。