肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种严重的心肺血管疾病,以肺小动脉重构和肺动脉压进行性增高为特征。虽然近几年来PAH得到了广范的研究,其具体发病机理仍不明确。目前用于治疗PAH的药物主要通过缓解疾病症状达到保护病人的作用,但无法彻底治疗该疾病。气道高反应性(airway hyper-responsiveness,AHR)是指气道对刺激物的异常过激反应,其中,炎症是引起气道高反应性的最重要的外因之一。既往研究表明,肺动脉高压和气道高反应性之间存在密切联系,了解PAH、气道高反应性和炎症之间的联系,可以为进一步了解PAH的发病机制及开发治疗PAH的新药提供新思路。异甜菊醇钠(Isosteviol sodium,STV-Na)是由甜菊苷经酸水解得到的对心血管有一定保护作用的物质。本课题组前期研究表明STV-Na对心肺疾病和炎症的发生发展均具有缓解作用。本研究的目的在于探查STV-Na对野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导的肺动脉高压大鼠中的气道反应性的影响,及其对PAH大鼠各组织中常见炎症因子表达水平的影响,进一步了解PAH的发病机理,并初步探讨STV-Na用于治疗PAH的可能的作用机制。(1)本研究探讨了STV-Na干预对MCT诱导的肺动脉高压大鼠病征的影响。结果表明:首先,模型组与对照组相比,大鼠体重、体温、存活率、血氧饱和度、右心重、右心肥大指数和肺组织中BMPR-II、CD31 mRNA表达量等指标均发生与PAH相关的病征变化。其次,STV-Na在一定程度上可以逆转这些病征变化。(2)通过支气管激发实验和支气管舒张试验评价STV-Na对PAH大鼠气道反应性及气道反应可逆性的影响。结果表明:模型组和对照组比较,大鼠对各浓度的氯代乙酰甲胆碱(Mch-cl)刺激的反应性增大,气道阻力增大,肺顺应性降低;STV-Na治疗组和模型组相比,气道反应性降低。由PAH引起的气道高反应性可以被β2受体阻断剂逆转,STV-Na治疗可以增加PAH大鼠中气道高反应性的可逆性程度。(3)分别通过血涂片分类计数、酶联免疫法、荧光定量PCR法等研究STV-Na对大鼠各个组织中炎症因子表达水平的影响。结果表明,PAH模型组大鼠的肺部产生了炎症反应:大鼠血中淋巴细胞百分比减小,单核细胞和多核细胞百分比增大,STV-Na治疗可提高血中淋巴细胞百分比、降低单核细胞和多核细胞百分比;肺组织中TNF-α、TGF-β1的m RNA表达量显著升高,而STV-Na可显著降低TNF-α、TGF-β1炎症因子的表达,特别是TGF-β1的表达量;而通过ELISA检测肺泡灌洗液中TNF-α、TGF-β1含量得到了相似结果。此外,我们发现PAH模型组血浆中常用的炎症指标C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)的含量显著增高,STV-Na治疗组大鼠中CRP含量相比较模型组有所降低,但趋势不明显。以上结果表明由MCT诱发的肺动脉高压大鼠模型中气道高反应性增加,可能与炎症的加剧有关,STV-Na很有可能主要通过抑制TGF-β1、TNF-α等炎症因子的表达而减轻炎症症状,进而缓和与PAH相关的气道高反应性。这些发现对肺动脉高压的新药开发具有一定探索性意义。