第一章 体外膜肺氧合患者镇静管理相关研究的文献计量学分析目的探讨目前体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）镇静管理相关领域的研究现状、发展趋势和研究热点。方法主要运用Citespace 5.7.R1软件和Microsoft Excel 2019软件从学科分布、机构合作、作者分布及关键词分析等方面对pubmed和Web of Science核心集数据库中的ECMO镇静管理相关研究进行了文献计量学分析。结果目前对该领域关注最多的是普通内科学和麻醉学领域;高等院校在该领域相对活跃,形成了 分别以 Daniel Brodie、Kiran Shekar、Antonio Pesenti、Elena Spinelli和Tommaso Mauri等人为中心的学术合作团队,其中Daniel Brodie的相关研究成果最多;出现频次最高的关键词有“体外膜肺氧合”、“儿童”、“管理策略”、“呼吸窘迫综合征”和“药物代谢动力学”等。结论现阶段对于该领域的研究主要集中在普通内科学和麻醉学方面,并呈现出多学科交叉发展趋势,高校附属机构是该领域科研创新的重要力量,但整体的学术交流较为薄弱。现研究热点主要集中在对接受ECMO治疗的婴幼儿及儿童的镇静管理、不同镇静管理下患者的预后情况、针对急性呼吸窘迫综合征、心源性休克等不同疾病背景下患者的镇静处理策略以及ECMO相关的机体生理代谢、药物代谢动力学及药效学的改变方面。第二章 七氟醚对比丙泊酚在术中机械通气中的炎症反应:一项基于随机对照研究的meta分析背景:在全身麻醉手术中需要呼吸机辅助机械通气以维持氧合,然而,长时间机械通气及手术创伤会引起患者全身或局部的炎性因子释放,造成呼吸机相关性肺损伤、术后肺炎及肺不张等并发症。因此,术中炎性因子的控制与患者的预后及死亡率密切相关。七氟醚与丙泊酚是术中常用的麻醉药品。七氟醚属于吸入性麻醉药品,主要是通过肺泡吸收起效,丙泊酚则是通过静脉给药维持麻醉。有研究发现两者都具有一定的抗炎作用,可以减轻炎症反应,然而在临床上关于两种药物对炎症的作用仍然存在争议。目的:七氟醚与丙泊酚在术中对于全身以及肺局部的炎症反应作用目前仍然存在着一定的争议。通过运用meta分析,将目前已发表的关于七氟醚与丙泊酚对全身以及肺局部炎症反应的相关随机对照研究进行数据合并,评价两种麻醉药物对全身以及肺部炎症反应的影响,为临床提供一定的理论参考。方法:通过计算机网络在维普（VIP）,万方数据库,中国生物医学文献数据库（CBM）,中国知网（CNKI）4个中文数据库以及The Cochrane library,EMBASE,PubMed,Web of Science这四个英文数据库中检索关于七氟醚与丙泊酚对于全身或肺局部炎症反应相关的随机对照研究。按照预先设定的纳入以及排除标准筛选出符合研究目的的文献,采用JADAD评分量表,通过对纳入研究的质量进行评价,提取相关的数据,采用RevMan5.3统计分析软件进行meta分析的数据合成。主要观察指标包括:肺泡灌洗液中的白介素-6、白介素-8、白介素-10水平,以及血清中白介素-6、白介素-8、白介素-10、肿瘤坏死因子-α水平。结果:本研究一共纳入了 26篇随机对照研究,包括外文文献14篇,中文文献12篇。共纳入包括9个国家的1714名患者,其中七氟醚组858例,丙泊酚组856例,两组之间的基线资料没有统计学差异。两组之间的肺泡灌洗液白介素-6（weighted mean difference:-0.19,95%CI:-0.81-0.43,P=0.55）、白介素-8（weighted mean difference:-83,95%CI:-231.92-65.92,P=0.27）、白介素-10（weighted mean difference:-83.54,95%CI:-274.66-107.58,P=0.39）、肿瘤坏死因子-α（weighted mean difference:-2.98,95%CI:-6.93-0.98,P=0.14）水平没有统计学差异。七氟醚组血清促炎因子白介素-6（weighted mean difference:4.11,95%CI:0.78-7.45,P=0.02）、白介素-8（weighted mean difference:16.11,95%CI:6.15-26.06,P=0.002）水平明显低于丙泊酚组,血清肿瘤坏死因-α（weighted mean difference:-0.36,95%CI:-1.85-1.12,P=0.63）水平两组之间没有统计学差异,但抗炎因子白介素-10 水平在七氟醚组较高（weighted mean difference:-3.94,95%CI:-6.02,-1.86,P=0.0002）,有统计学差异。结论:在全身麻醉手术中,七氟醚组血清促炎因子白介素-6、白介素-8水平明显低于丙泊酚组,并且血清抑炎因子白介素-10水平明显高于丙泊酚组,相比于丙泊酚,七氟醚在全身麻醉手术中具有更好的减轻以及抑制炎症反应作用,两者对于肺局部炎症反应没有明显差异,未来还需要更多的大样本的随机对照研究来证实这些结论。第三章 七氟醚与丙泊酚在静脉-静脉体外膜氧合（VV ECMO）辅助急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中对比实验研究背景:急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome,ARDS）是重症监护病房中一种常见的危重性疾病。静脉-静脉体外膜氧合（Venovenous-Extracorporeal membrane oxygenation,VV-ECMO）现在被认为是ARDS治疗方法中的一个合理的选择。网络药理学已成为了解药物在疾病治疗中作用机制的有力手段。目的:本研究旨在探讨两种麻醉镇静药物（七氟醚和丙泊酚）在VVECMO辅助急性呼吸窘迫综合征中的效果比较,并通过网络药理学手段探索七氟醚对ARDS的保护机制。方法:在体内实验验证方面,本研究采用油酸诱导大鼠ARDS模型,并在此模型基础上,经右颈内静脉置入特制的5.5Fr三腔管（远心端20G管腔静脉引流端,中间22G管道为补液通道,近心端22G管腔静脉灌注端）从而建立起大鼠VV ECMO模型。为评价七氟醚和丙泊酚在VV ECMO辅助大鼠ARDS模型中的作用,实验分为三组:对照组（Con组）,七氟醚组（Sev组）和丙泊酚组（Pro组）,每组各5只Sprague-Dawley大鼠。VV ECMO辅助时间为3小时,期间实时监测生命体征,并在T0期（基线）,T1期（ARDS建模时间）和T3期（VVECMO支持后）进行血气分析检测。用肺湿/干比值测定肺水肿严重程度,苏木精-伊红染色和免疫组织化学技术反映肺组织病理学变化。炎症因子表达水平采用酶联免疫吸附法进行检测。使用 Pubchem 数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）检索七氟醚的潜在靶点,利用 GeneCardard 人类基因数据库、DisGenet 数据库（https://www.disgenet.org/）、OMIM 数据库（https://omim.org/）和 CTD 数据库（http://ctdbase.org/）检索 ARDS 的获得疾病靶点。将七氟醚潜在治疗靶点和ARDS的疾病靶点进行交集分析,得到共有靶点,并将共有靶点进行七氟醚-ARDS的PPI（protein-protein interaction）网络图的构建。通过 DAVID Bioinformatics Resources 6.8（https://david.ncifcrf.gov/home.jsp）数据库进行功能富集。最后,使用分子对接技术对上述结果进行分析和验证。结果:体内实验发现Sev组在T1期氧分压（PaO2）、氧合指数（PaO2/FiO2）、平均动脉压（MAP）较T0期降低,差异有统计学意义（P＜0.05）。而Sev组在T3期PaO2、PaO2/FiO2、MAP与T2期相比有所上升,差异有统计学意义（P＜0.05）。组织病理显示,Pro组轻度间质增生、中度血管充血、中度炎症细胞浸润。而Sev组,上述的病理改变有所减轻。肺湿/干比值反映肺水肿的变化,Sev组的肺湿/干比较Pro组降低并有统计学意义（P＜0.05）。测定肺泡灌洗液中的蛋白浓度,发现Sev组肺毛细血管肺泡渗漏较Pro组明显减少,有统计学差异（P＜0.05）。在炎症因子方面,Sev组在肺组织、BALF和血清中TNF-α和IL-1β表达水平较Pro组明显降低并有统计学意义（P＜0.05）。上述实验结果表明:在VV ECMO辅助ARDS期间,使用七氟醚作为镇静药物,可改善肺组织氧合并降低肺组织及血清炎症反应。接下来,我们采用网络药理学进一步探讨七氟醚对ARDS的保护机制研究。在靶点筛选上,共有184个七氟醚靶点和3786个ARDS相关靶基因被发现,并得到69个共有靶点。PPI网络图描述了 CEP和ARDS相关基因的链接和目的,该网络包含有69个节点,436条边。富集分析结果中,GO（Gene Ontology）富集到了 359个条目,其中细胞成分（cellular component,CC）36个,生物学过程（biological process,BP）255 个,分子功能（molecular function,MF）68个。KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）通路富集主要涉及癌症通路、前列腺癌通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂抗性反应、PI3K-Akt信号通路、催乳素信号通路、ErbB信号通路、脂质和动脉粥样硬化、雌激素信号通路等过程。分子对接结果显示七氟醚与预测靶蛋白具有良好的结合活性。结论:本研究建立了VV ECMO辅助大鼠ARDS模型,并在转机期间使用七氟醚和丙泊酚进行干预,实验结果表明七氟醚较丙泊酚有明显的抗炎、改善肺组织氧合及减轻肺水肿的作用,并通过网络药理学结果,预测了七氟烷可能的保护机制,这为VV ECMO辅助ARDS期间使用七氟醚作为镇静药物的临床应用奠定了理论基础。