放疗是一种临床广泛使用的肿瘤治疗策略,约65-75%的实体瘤需要进行局部放疗。然而,与辐射相关的免疫抑制微环境常诱使原发肿瘤产生辐射抗性,并无法有效控制肿瘤的远端转移,从而导致不良预后和死亡。因此,建立安全有效的免疫微环境调控策略对增强肿瘤放射治疗效果和改善预后具有重要意义。目的:为了有效解除放疗诱发的免疫抑制并增强抗肿瘤免疫响应,本论文拟合成一种负载小分子免疫调节剂R848的新型射线响应性纳米药物,以期调控肿瘤放射免疫微环境,增强原位肿瘤的放射治疗效果,并抑制肿瘤远端转移。方法:首先,通过亲疏水自组装合成二硒交联的射线响应性纳米颗粒（SeNPs）,并通过透射电子显微镜、红外光谱、X射线光电子能谱以及动态光散射等分析技术对SeNPs的组成、结构以及性质进行了详细的表征;在细胞水平,通过激光共聚焦扫描显微成像、流式细胞等技术考察了负载R848的纳米颗粒（R848-SeNPs）联合X射线辐照对巨噬细胞极化和树突状细胞成熟的影响;在活体水平,通过小动物活体成像、肿瘤生长曲线、小鼠生存率以及肿瘤、淋巴组织和脾脏的流式细胞分析等验证R848-SeNPs助力放射免疫治疗效果,并探究其对放射免疫微环境的调控机制。结果:本论文成功合成了具有球形结构且尺寸均一（24 nm）、在生理环境中稳定的SeNPs。基于二硒键较低的键能,X射线辐照及其产生的活性氧使SeNPs展现出剂量依赖的射线响应性,在剂量为2 Gy的X射线辐照2 h后,SeNPs的结构即瓦解。细胞实验证实,R848-SeNPs联合X射线辐照不仅能促进肿瘤支持型（M2）巨噬细胞极化为肿瘤杀伤型（M1）,还能有效地促进树突状细胞成熟,以利于抗原呈递。动物实验表明,R848-SeNPs联合X射线辐照能抑制肿瘤微环境中的M2、MDSCs等免疫抑制性细胞,并促进淋巴结及肿瘤中树突状细胞的成熟,从而增强CD4+、CD8+T细胞的肿瘤浸润并激活系统免疫,最终实现了肿瘤的高效放射免疫联合治疗与肺转移抑制。结论:本论文基于射线响应性的R848-SeNPs构建了一种新型放射免疫联合治疗策略,有效解除了放疗诱发的免疫抑制并增强了抗肿瘤免疫响应,实现了肿瘤的高效治疗并抑制其远端转移。本项目基于核技术医学应用领域,有望为实体瘤的放射免疫联合治疗提供新思想体系。