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背景及目的:细胞凋亡障碍、DNA损伤及血管异常生长是肿瘤发生、发展及转移的主要原因。肿瘤细胞生长及增殖需要营养物质和氧气,二者均来源于血管,血管是支持肿瘤存活的基本条件,也是肿瘤浸润邻近组织和远处转移的重要条件。Folkman认为,阻断血管是抑制肿瘤生长浸润和远处转移的重要手段。血管生成相关因子如VEGF、PDGF和FGF等在新生血管形成过程中扮演着至关重要的角色。随着各种抗肿瘤理论的深入探索和研究,以恩度、贝伐单抗、雷莫芦单抗和阿帕替尼等为代表的抗血管生成药物已在临床中广泛应用并取得显著疗效。许多研究发现一些血管生成相关因子的表达情况与抗血管生成药物的疗效有关;c-Kit、Bcl-2和DNA损伤修复酶PARP的表达情况亦与抗肿瘤的疗效可能有关。安罗替尼是新型的血管生成抑制剂,现有的研究表明其使多个瘤种的肿瘤患者临床获益。本研究的目的是观察安罗替尼治疗的多个瘤种恶性肿瘤患者的相关指标,初步探索影响安罗替尼临床疗效和预后的因素。方法:(1)选取2018年7月-2019年12月于桂林医学院附属医院肿瘤内科住院治疗的晚期恶性肿瘤患者,治疗方案为安罗替尼单药或安罗替尼联合方案。收集临床特征,根据相关复查资料评价患者的疾病控制率和客观缓解率,随访并且记录治疗过程中出现的不良反应(包括临床表现、体征及血液学检查)及无进展生存期(PFS)。(2)空腹抽取所收集患者治疗过程中的血液,用ELISA法检测血清中VEGF、FGF、SCFR、Bcl-2和PARP含量;用实时荧光定量检测VEGF、c-Kit、Bcl-2和PARP的m RNA相对表达量。(3)计量资料用均数±标准差表示,计数资料用例数和百分比表示,组间比较采用卡方检验;采用Kaplan-Meier法制作生存曲线,Log-rank检验比较生存曲线间的差异;对影响临床疗效和预后的相关因素分别进行单因素分析、多因素logstic回归分析及Cox回归多因素分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。结果:2019年12月2日结束随访,收集到的晚期恶性肿瘤患者共109例,8例因未返院复查,无法评价疗效而剔除,101例患者纳入研究。总中位PFS为4.8月(95%CI:3.824-5.776)。可评价的病例中,CR 0例(0.00%),PR18例(17.82%),SD 61例(60.40%),PD 22例(21.78%)。共79例达到疾病控制,总DCR 78.22%,18例达到客观缓解,总ORR 17.82%。治疗相关不良反应有:高血压6例(5.94%)、手足综合征7例(6.93%)、口腔溃疡4例(3.96%)、乏力4例(3.96%)、声音嘶哑2例(1.98%)、咳嗽6例(5.94%)、咯血4例(3.96%)、腹胀腹泻6例(5.94%)、漏尿1例(0.99%)、阴道流血1例(0.99%)、骨髓抑制16例(15.84%)、转氨酶升高17例(16.83%)、血脂升高10例(9.90%)和促甲状腺素(TSH)升高17例(16.83%),大部分为1-2级,3级高血压1例,4级骨髓抑制(血小板减少)1例,无药物相关性死亡。卡方检验结果显示发生TSH升高者DCR较未发生者高(P=0.039),Logistic回归提示:联合用药(P=0.030)可作为提高疾病控制率的独立影响因素,且为保护性因素,而发生骨髓抑制不能作为DCR的独立影响因子(P>0.05)。卡方检验结果显示有疾病相关手术史者ORR较无疾病相关手术史高(P=0.047),Logistic回归分析提示无相关因子能作为ORR的独立影响因子(P>0.05)。用Kaplan-Meier法作生存分析,Log-Rank检验分析相关临床特征,临床分期为III期的患者中位PFS较IV期显著延长(11.4个月vs 4.2个月,x~2=4.253,P=0.039),曾使用铂类的患者较未使用者的中位PFS延长(5.3个月vs 3.6个月,x~2=4.299,P=0.038)。Log-Rank检验分析治疗相关不良反应,发生TSH升高的患者中位PFS较未发生者延长(6.4个月vs 4.0个月,x~2=3.982,P=0.046),发生手足综合征的患者中位PFS亦较未发生者延长(11.4个月vs 4.2个月,x~2=5.297,P=0.021)。单因素分析临床特征、治疗相关不良反应及各因子的血清含量和m RNA相对表达量,结果显示临床分期、既往铂类使用史、手足综合征、TSH升高、血清b FGF含量、Bcl-2 m RNA相对表达量及PARP m RNA相对表达量是患者预后的影响因子,将上述因子纳入Cox回归方程,结果显示:血清b FGF含量(P=0.009)及Bcl-2 m RNA相对表达量(P=0.012)是安罗替尼治疗晚期恶性肿瘤预后的独立影响因子。结论:(1)本研究显示各种晚期恶性肿瘤患者使用安罗替尼治疗均有不同程度的临床获益,不良反应可耐受。(2)血清b FGF含量及Bcl-2 m RNA相对表达量是安罗替尼治疗的患者预后的独立影响因素,治疗过程中检测上述两个指标的表达可能有助于预后的预估。(3)使用联合方案以及发生促甲状腺素升高不良反应的患者安罗替尼的疗效可能较好,“安罗替尼+?”使患者获益更大的问题需在临床工作中继续探索。(4)临床分期早、曾使用铂类、出现手足综合征及促甲状腺素升高可能预示着安罗替尼治疗的患者预后较好。(5)本研究初步确定了安罗替尼在治疗其他瘤种(肝癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、胰腺癌、舌癌等)的有效性及安全性,为其后线治疗的选择提供参考。(6)本研究初步探索了影响安罗替尼临床疗效及预后的因素,值得临床扩大样本量在单个病种中进一步验证。