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背景及目的宫颈癌是仅次于肺癌、乳腺癌引起全世界女性死亡的第三大恶性肿瘤,虽然HPV和TCT的联合筛查是宫颈癌的早期发现、治疗成为可能,但是到目前为止,宫颈癌死亡率并未明显降低。寻找宫颈癌早期浸润、转移的敏感指标或宫颈癌浸润转移的细胞信号通路中的关键分子,来判断患者预后、指导临床靶向治疗、提高患者总体生存期是目前宫颈癌研究的热点。成纤维细胞激活蛋白α(Fibroblast activation prorein,FAPa)又称Seprase,属于丝氨酸蛋白酶(SIMP)家族,是激活的基质成纤维细胞分泌的,不仅能够促进肿瘤细胞浸润和转移,也能够促进肿瘤的生长,在肿瘤的发展中起重要作用。整合素α3β1(integrin alpha 3 beta 1)是细胞基质蛋白受体家族的成员之一,在细胞黏附、迁移、信号转导等方面发挥重要作用,在多种肿瘤中异常表达。RAC1(i’as—related C3 botulinum toxin substrate l)蛋白是鸟苷酸(GTP)结合蛋白,具有GTP酶活性,通过调节细胞的形状、粘附、收缩来促进细胞的迁移,与肿瘤细胞的浸润和转移密切相关。有研究显示:在卵巢癌HO-8910PM细胞系中,FAPα蛋白促进肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移,抑制整合素α3β1和RAC1蛋白,FAPα的促肿瘤作用明显降低,提示三者在肿瘤的浸润、转移中有一定的联系[1]。但三者在宫颈癌和CIN(cervical intraepithelial neoplasia)组织的表达情况及其与宫颈癌患者临床病理之间的关系还不清楚。本实验采用免疫组织化学方法检测23例慢性宫颈炎、40例CIN和81例宫颈癌组织中FAPα、整合素α3β1和RAC1蛋白的表达,并分析其表达与宫颈癌临床病理因素的关系。有助于进一步研究其在宫颈癌浸润转移中的作用及相关机制,有可能为判断宫颈癌的预后提供新的敏感指标。材料和方法1.收集2012年1月-2014年4月期间在郑州大学第一附属医院行手术切除的23例慢性宫颈炎、40例CIN和81例宫颈癌组织蜡块。宫颈癌纳入标准:原发宫颈癌,病理类型为鳞癌、腺癌,患者术前均未行放、化疗和免疫治疗等相关治疗,临床资料比较完整。排除标准:合并其他恶性肿瘤、病理类型特殊的宫颈癌。81例宫颈癌组织中,年龄区间40-71岁(中位年龄=48岁);临床分期(FIGO,2012年):I期58例,II期23例;无淋巴结转移70例,有转移11例;病理类型:鳞状细胞癌68例,腺癌13例;分化程度:G1/G2 60例,G3 21例;浸润深度:浸润深度>1/2宫颈厚度40例,浸润深度≤1/2宫颈厚度41例。2.采用免疫组织化学法检测FAPα、整合素α3β1和RAC1蛋白在3组标本中的表达情况,分析其在三组组织中表达的差异,以及它们的表达与宫颈癌临床病理因素的关系。3.统计学处理:应用SPSS17.0统计学软件进行统计分析。不同组间阳性率的比较采用χ2检验;其表达强度与宫颈癌临床病理因素的差异采用秩和检验;宫颈癌组织中蛋白的表达相关性使用Spearman等级相关分析;检验水准α=0.05,P<0.05为差异有统计学意义。结果1.FAPα在宫颈炎组织中未见表达,在宫颈癌组织中的阳性表达率为98.77%,显著高于宫颈上皮内瘤变组57.50%。FAPα蛋白在宫颈癌组织中的阳性表达率与宫颈上皮内瘤变和慢性宫颈炎组相比,差异具有统计学意义(P<0.05)。FAPα蛋白在宫颈癌中的表达与组织学类型(H=4.198,P=0.040)、淋巴结转移(H=11.526,P=0.001)和浸润深度(H=5.538,P=0.019)呈正相关。与患者年龄(H=0.000,P=0.996),临床分期(H=0.494,P=0.482)及组织分化程度(H=3.160,P=0.075)无关。2.整合素α3β1蛋白在宫颈癌和宫颈上皮内瘤变组织中的阳性表达率分别为77.70%和80.00%,两组显著高于慢性宫颈炎组的21.74%,FAPα蛋白在宫颈癌和宫颈上皮内瘤变组织中的阳性表达率与慢性宫颈炎组相比,差异具有统计学意义(P<0.05),但宫颈癌组织中整合素α3β1蛋白阳性表达率与宫颈上皮内瘤变相比,差异无统计学意义(P>0.05)。整合素α3β1蛋白在宫颈癌中的表达与组织分化程度(χ2=8.100,P=0.004)和淋巴结转移(χ2=4.025,P=0.045)有关,而与患者病理组织类型(χ2=0.654,P=0.419)、浸润深度(χ2=0.226,P=0.635)、年龄(χ2=0.057,P=0.635)和临床分期(χ2=0.278,P=0.598)无关。3.RAC1蛋白在宫颈癌组织中的阳性表达率为70.37%,显著高于宫颈上皮内瘤变组45.00%及慢性宫颈炎组13.04%,RAC1蛋白在宫颈癌组织中的阳性表达率与宫颈上皮内瘤变和慢性宫颈炎组相比,差异具有统计学意义(P<0.05)。RAC1蛋白在宫颈癌中的表达与浸润深度(χ2=8.714,P=0.003)、组织分化程度(χ2=5.496,P=0.019)和淋巴结转移(χ2=5.931,P=0.015)有关,而与患者病理组织类型(χ2=1.194,P=0.275)、年龄(χ2=0.720,P=0.396)和临床分期(χ2=0.193,P=0.660)无关。4.宫颈癌组织中FAPα蛋白的表达分别与整合素α3β1(r=0.591,P=0.000)和RAC1蛋白(r=0.348,P=0.010)存在相关性关系。结论1.FAPα、整合素α3β1和RAC1蛋白在宫颈癌和CIN组织中高表达,它们可能参了与宫颈癌前病变至宫颈癌的转变过程。2.FAPα、整合素α3β1、RAC1蛋白在宫颈癌中的表达与淋巴结转移有关,它们可能与宫颈癌的转移有关。