遗传性血红蛋白病是世界上最常见的单基因遗传病,约有3.4%的5岁以下儿童的死亡是由这类遗传病导致的,因此,遗传性血红蛋白病也是严重威胁人类健康的一组遗传性血液病。这类疾病被分为两类:异常血红蛋白及地中海贫血。地中海贫血,简称地贫,是全球广为流传的遗传性溶血性疾病。在临床上,地中海贫血主要分为αα-地中海贫血和β-地中海贫血,它们分别由αα-珠蛋白基因簇及β-珠蛋白基因簇上的突变引起。其中,β-地中海贫血是由β-珠蛋白基因簇上的基因发生变异,从而引起的一类血液遗传病。异常血红蛋白是世界上最常见的血红蛋白病之一,根据HbVar数据库,目前已经有1771条珠蛋白基因的突变的记录,而其中有超过1300种珠蛋白基因突变与异常血红蛋白有关,这当中就包括导致著名的镰刀型细胞贫血症(Sickle cell disease,SCD)的异常血红蛋白HbS。不同的血红蛋白变异体在人体内会引起不同程度的症状,许多血红蛋白变异体通常没有临床症状,而有一些血红蛋白变异体可能会导致血红蛋白与氧气的亲和性增高从而引起红细胞增多症,另一些血红蛋白变异体是不稳定的异常血红蛋白,并且会导致溶血性贫血。还有一些相对比较少见的异常血红蛋白会导致氧亲和力的降低。随着人体发育阶段的不同,血红蛋白四聚体组成的形式也不尽相同,胚胎期的血红蛋白有三种类型:Hb Gower-1(ζ2ε2),HbGower-2(α2ε2)以及Hb Portland(ζ2β2);胎儿期的血红蛋白组成则为HbF(α2γ2);而到了成人期的时候,血红蛋白中除了有HbA,还有一小部分HbA2(α2δ2)。多项临床研究显示,胎儿血红蛋白水平的升高可以缓解β-血红蛋白病的严重程度,包括β-地贫及镰刀型细胞贫血。在本研究中,我们对一例由β-珠蛋白基因3号外显子上的一个自发的移码突变引起的异常血红蛋白病进行了报道,该突变是在一个来自于中国重庆的女孩中发现的。先证者4岁时由于贫血被北京儿童医院收治,经过检查后,被诊断为溶血性贫血,并且伴有黄疸及脾肿大。除此以外,先证者没有铁、维生素B12及叶酸缺乏的迹象。入院后,先证者进行了她的首次输血治疗,好转之后被批准出院。为进一步明确先证者的病因,先证者及其父母的血样被寄送到了我们实验室。同时,父母也签写了知情同意书,并一同寄送至我们实验室。我们对先证者等三人的EDTA抗凝静脉血样进行了血常规及血红蛋白分析,发现先证者患有大细胞溶血性贫血,与北京儿童医院的诊断结果一致,HPLC没有发现异常血红蛋白带。之后我们提取了先证者等三人的DNA,并利用Gap-PCR、RDB及MLPA技术对他们三人的DNA样本进行常规的地贫基因型诊断,没有发现先证者携带有中国南方人群中常见的地贫突变。因此,先证者被我们纳入一项区域捕获二代测序项目,高通量测序数据显示先证者HBB基因3号外显子上有一个移码突变HBB:c.408delT,经过Sanger测序验证,先证者的HBB基因3号外显子上确实存在该突变。正常情况下,后代的两条染色体中一条应当来自于父方,另一条应当来自于母方,而先证者为我们所发现的突变的杂合子,其父母当中至少有一人为该突变的杂合子,应当有与先证者相同的表型,然而考虑到其父母均无疾病表型,因此利用他们三人的DNA对他们三人进行了亲子鉴定,亲子鉴定结果显示先证者确实为这对夫妇的生物学双亲,由此我们确认该突变为一个自发突变。我们对先证者的突变型β-珠蛋白肽链做了蛋白质二级结构预测,结果发现突变导致先证者体内合成的异常β-珠蛋白肽链C端发生改变,该肽链C端的一个αα-螺旋被一个β-折叠打断了。除此以外,我们发现先证者HBG1上携带有一个之前被发现与HbF升高相关的rSNP,我们认为这个rSNP是先证者HbF升高的主要因素。本项研究扩充了异常血红蛋白的种类,并为将来的精确诊断及精准医疗提供了强有力的证据。