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鉴于长链全氟及多氟化合物(PFASs)具有环境持久性、长距离迁移性、生物蓄积性及多种毒性等环境健康风险，自2000年起，多个国家或地区相继颁布相关法规以限制传统长链PFASs的生产及使用。为满足生产需求，多种PFASs替代品已投入使用，但其环境行为、毒性效应、毒性机制等公开信息非常有限，亟需开展相关研究。因替代策略不同，目前已知的PFAS替代品类型主要包括以全氟己酸(PFHxA)为代表的短链PFASs、以氟调聚羧酸/磺酸(FTCAs/SAs)为代表的碳氢杂型替代品，以及以全氟/多氟聚醚羧酸/磺酸(PFECAs/SAs)为代表的氧杂型替代品三大类。碳氢杂和氧杂型替代品结构较传统PFASs更趋复杂，其健康效应、毒性机制等或因结构差异而不同。本文围绕新兴碳氢杂型和氧杂型PFAS替代品与血清、肝脏主要蛋白的相互作用、细胞毒性及其对小鼠肝脏毒性开展实验，取得主要结论如下: 1.通过比较传统PFAS及多种新兴PFAS替代品与人血清白蛋白(HSA)和人肝脏型脂肪酸结合蛋白（hL-FABP）相互作用，发现PFAS与上述蛋白的结合能力、结合位点及作用模式取决于原子组成、分子结构、链长及支链数目。含相同功能基团的PFAS与蛋白亲和力随链长增长而增加。相同主链长度（定义为主链原子数）的PFASs分子中，传统全氟类PFASs强于多氟类碳氢杂型替代品和插入氧原子的直链PFECAs，含支链的PFECAs强于直链PFASs。推测替代品分子中氯原子、氧原子及CH3支链的存在使其结构发生扭转，以不同模式与多个氨基酸残基产生静电作用、氢键或疏水作用力，最终改变其与蛋白结合能力。全氟辛酸(PFOA)以中等强度亲和力与HSA和hL-FABP蛋白的多个位点结合。部分氧杂型PFAS替代品，如六氟环氧丙烷(HFPO)多聚物、6∶2氯代全氟聚醚磺酸等较PFOA、PFOS具有更强的蛋白结合能力，暗示其或具有更强的生物累积潜能。 2.6∶2氟调聚羧酸(6∶2FTCA)对人胚胎肝细胞系(HL7702)毒性较PFOA、PFOS显著减弱，6∶2氟调聚磺酸(6∶2FTSA)及氧杂型替代品则对HL7702细胞具有更强的毒性效应。碳氢杂型替代品对HL7702细胞活力的生长抑制效应表现出与PFOA、PFOS一致的非单调J-型浓度-效应关系，氧杂型替代品则表现出单调S-型浓度-效应关系。此外，低浓度替代品对HL7702细胞表现出刺激增殖效应，其作用机制不同:6∶2氯代全氟聚醚磺酸(6∶2C1-PFESA)可推动细胞从G1期到S期再到G2/M期进程，促进细胞增殖;其它替代品则促进G2/M期细胞分裂，导致G0/G1期细胞数目增多，总细胞数目增加。 3.发现两种碳氢杂型替代品6∶2FTCA和6∶2FTSA对小鼠肝脏毒性效应较PFOA、PFOS有不同程度减弱。6∶2FTCA暴露小鼠28天后未造成明显肝脏损伤，6∶2FTSA暴露则引起显著肝肿大、急性肝损伤及肝脏炎症，但其肝脏毒性效应较相同暴露剂量的PFOS有所减弱。6∶2FTCA在小鼠体内具有较高清除速率，6∶2FTSA则具有生物累积潜能，且较PFOS更易在小鼠肝脏中累积。肝脏转录组分析结果表明，碳氢杂型替代品引起小鼠肝脏毒性的机制不同于PFOA、PFOS，通过激活PPARγ通路而非传统PPARα通路引发肝脏炎症反应，实现其毒性效应。 4.氧杂型替代品六氟环氧丙烷三聚体羧酸(HFPO-TA)较PFOA具有更高生物累积潜能、更强毒性及潜在致癌性。低浓度HFPO-TA(0.02mg/kg/d和0.1mg/kg/d)暴露28天后，小鼠血清中HFPO-TA水平与污染区野生鲤鱼血清中含量一致。0.02mg/kg/d暴露即可引起小鼠肝脏肿大、导致急性肝损伤，并通过激活PPAR通路干扰脂质代谢，其毒性效应强于PFOA。尽管本研究中未发现肝脏肿瘤的产生，PPAR通路、化学品致癌通路和/或肿瘤生成相关基因/蛋白的显著变化暗示HFPO-TA或具有致癌潜能。基于上述结果，本研究认为HFPO-TA并非是安全合适的PFOA替代品。 综上所述，碳氢杂型替代品较PFOA、PFOS在蛋白结合能力、细胞毒性及小鼠肝脏毒性三个方面均有减弱。氧杂型替代品的原子组成、分子结构及支链数目决定其与蛋白相互作用及相关毒性，其中HFPO-TA较PFOA具有更强的蛋白结合能力、生物累积性、肝细胞毒性及对小鼠的肝脏毒性，并非是安全合适的替代品。