【摘 要】
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目的:胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,严重威胁人类的健康,常规的化疗对胶质瘤疗效不佳。仅有少量化疗药物可以通过血脑屏障,在颅内达到有效浓度,但是这些化疗药物也极易导致耐药。肿瘤免疫治疗联合化疗在某些实体瘤中取得了很好的效果,但是颅内的免疫环境特殊,加之药物难以通过血脑屏障,因此目前胶质瘤的免疫治疗也没有取得显著疗效。免疫佐剂poly(I:C)在部分实体瘤的治疗中能显著激发抗肿瘤免疫反应,提高治疗效果
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目的:胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,严重威胁人类的健康,常规的化疗对胶质瘤疗效不佳。仅有少量化疗药物可以通过血脑屏障,在颅内达到有效浓度,但是这些化疗药物也极易导致耐药。肿瘤免疫治疗联合化疗在某些实体瘤中取得了很好的效果,但是颅内的免疫环境特殊,加之药物难以通过血脑屏障,因此目前胶质瘤的免疫治疗也没有取得显著疗效。免疫佐剂poly（I:C）在部分实体瘤的治疗中能显著激发抗肿瘤免疫反应,提高治疗效果。为了将poly（I:C）穿过血脑屏障传递入颅内,并使其进入肿瘤细胞与其受体结合诱导抗肿瘤免疫反应,探讨联合替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）治疗胶质瘤的效果,本课题将主要探讨以下问题:（1）纳米金是否通过鼻饲途径进入颅内,并将poly（I:C）导入肿瘤细胞内。（2）Poly（I:C）-AuNP联合TMZ治疗颅内原发胶质瘤是否可以抑制瘤体生长,延长小鼠生存期,并进一步研究poly（I:C）-AuNP联合TMZ治疗颅内胶质瘤的机制。这为今后的颅内肿瘤的免疫治疗研究提供实验依据。方法:1.利用小鼠鼻嗅觉区的鼻-脑传递通道这一特殊的解剖结构使药物绕过血脑屏障入脑,比较不同给药途径及不同粒径纳米金在小鼠颅内的分布情况。2.通过对纳米金进行表面修饰,使其与poly（I:C）结合,形成稳定的药物-载体复合物。3.用结合了荧光的核酸-纳米金培养细胞,验证其转染核酸的能力;通过细胞活力实验观察在体外poly（I:C）与TMZ对肿瘤细胞的毒性作用。4.利用qRT-PCR、ELISA研究poly（I:C）-AuNP与TMZ能否诱导肿瘤细胞产生免疫原性细胞死亡。5.建立小鼠颅内原位胶质瘤模型,绘制生存曲线,观察不同给药组小鼠肿瘤的变化,并通过RNAseq研究其治疗肿瘤的机制。结果:1.给予小鼠鼻饲AuNP能使纳米金大量进入脑组织,效率约为腹腔注射的10倍,并且13nm AuNP相较于30nm AuNP更容易进入脑组织。2.PEI-PEG修饰的AuNP能与poly（I:C）稳定结合,w AuNP/wpoly（I:C）=0.05时,poly（I:C）可以完全与金连接。3.纳米金能大大提高核酸进入细胞胞浆内的能力;TMZ对GL261细胞72h慢毒性实验IC50=549μM,以单独用药对GL261细胞无毒性的poly（I:C）-AuNP浓度为底物,使其IC50下降至380μM,证明了poly（I:C）-AuNP在体外可以提高GL261细胞对TMZ的敏感性。4.使用poly（I:C）-AuNP与TMZ处理细胞,q RT-PCR结果显示poly（I:C）-AuNP提高了I型干扰素相关基因IFNB1、MX1、CXCL10在肿瘤细胞内的表达;ELISA结果显示联合用药组产生了免疫原性细胞死亡。5.poly（I:C）-AuNP联合TMZ给药治疗小鼠颅内原位胶质瘤较单独给药TMZ能延长小鼠生存期（Log-rank,P=0.012）。MRI测量种瘤后第13天、21天及28天肿瘤最大截面积,联合给药组较TMZ单独给药组小鼠肿瘤更小（p<0.05）。在上述三个时间点处死各组小鼠,取得肿瘤组织匀浆后提取RNA进行分析,联合用药组肿瘤在各个时间点均具有更多的免疫相关基因表达。结论:1.纳米金能结合poly（I:C）通过鼻饲入脑,并穿过细胞膜进入肿瘤细胞内;2.Poly（I:C）-Au联合TMZ可通过诱导肿瘤细胞产生免疫原性细胞死亡进而治疗小鼠颅内原发胶质瘤,延长小鼠生存期。
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