【摘 要】
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目的:人微小核糖核酸-215（Hsa-micro RNA-215,hsa-miR-215）与肿瘤密切相关,但具体机制研究甚少。本研究旨在探究位于hsa-miR-215结合位点且可能影响其结合的遗传变异与非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）遗传易感性的关联,并揭示靶基因对NSCLC的潜在调控机制。方法:利用公共信息数据库预测候选遗传变异。采用病例-对照关联
【基金项目】
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中国博士后科学基金面上项目（2019M662641）； 国家自然科学基金的资助（No.81572071）；
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目的:人微小核糖核酸-215（Hsa-micro RNA-215,hsa-miR-215）与肿瘤密切相关,但具体机制研究甚少。本研究旨在探究位于hsa-miR-215结合位点且可能影响其结合的遗传变异与非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）遗传易感性的关联,并揭示靶基因对NSCLC的潜在调控机制。方法:利用公共信息数据库预测候选遗传变异。采用病例-对照关联分析,在932名NSCLC患者和1036名对照人群中对候选位点进行Taqman基因分型。采用双荧光素酶报告基因实验,探究变异位点对靶基因表达的调控作用。利用体外细胞表型实验和测序技术,探索靶基因下游分子及其对NSCLC的潜在调控机制。结果:根据miRNASNP2数据库的预测,共筛选出5个位于hsa-miR-215结合位点的候选遗传变异。病例-对照关联研究显示变异位点rs1854268 A＞T与NSCLC的发病风险呈负相关（加性模型,OR=0.80,95%CI:0.71-0.91,P＜0.001）。双荧光素酶报告基因结果显示,rs1854268 A＞T通过增强hsa-miR-215-5p与NDUFAF4的信使核糖核酸（Messenger RNA,m RNA）之间的结合来下调NDUFAF4表达。体外细胞表型实验显示,敲降NDUFAF4可抑制肺癌细胞迁移并促进肺癌细胞凋亡。转录组测序结果显示,NDUFAF4可能通过干扰NF-kappa B和PI3K-AKT信号传导途径中的基因表达,调控NSCLC的发生发展。进一步实验结果表明,在敲降了NDUFAF4的肺癌细胞中过表达CCND1,可部分逆转NDUFAF4敲降对细胞迁移和凋亡的作用。CCND1可能作为NDUFAF4基因的下游分子参与NDUFAF4的促肿瘤作用。结论:本研究发现遗传变异rs1854268与NSCLC的易感性呈显著负相关。等位基因T可能通过增强hsa-miR-215-5p与NDUFAF4 m RNA的结合,使其表达下调,进而调控下游肿瘤信号通路活性及关键基因的表达,影响NSCLC的发病风险。
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