背景和目的近年来,国内外诸多研究提示糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）与机体长期慢性炎症反应关系密切。有研究表明,DR患者房水中炎症相关细胞因子IL-1β、IL-18、IL-17A和TNF-α的水平随着新生血管形成而增加。NLRP3炎症小体是作为诱导适应性免疫反应的核苷酸结合和寡聚化结构域样受体家族的成员,其富含有吡喃结构域的亮氨酸重复序列是包含先天免疫受体的炎症反应体的关键组成部分。它是由凋亡相关斑点样蛋白（Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC）、Pro-caspase-1 和 NLRP3 组成。内源性或外源性因子对细胞的刺激同时改变IL-1β和IL-18的表达并激活NLRP3炎症小体。IL-1β和IL-18前体被活化的CAS1裂解,产生活化的IL-1β和IL-18,它们从细胞中释放出来,引发一系列炎症反应。NLRP3亚体激活是视网膜病变中发挥促炎作用的关键,例如年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration,AMD）和氧诱导的视网膜病变（oxygen-induced retinopathy,OIR）;但其具体机制尚不清楚。NLRP3炎症小体信号通路可能在DR的发病机制中起关键作用,干扰该通路可能成为治疗DR的新靶点。Mcc950是NLRP3炎性小体的特异性抑制剂,能够显著降低成熟IL-1β等促炎因子的表达,并大幅度提高DR小鼠炎症程度的组织学损伤。我们推测,Mcc950可减少DR的炎症反应,然后延缓或逆转疾病进展。因此,我们研究了Mcc950可以抑制STZ诱导的糖尿病小鼠模型的潜在机制。本研究中,我们将探讨在STZ诱导的糖尿病小鼠中视网膜病变中,Mcc950通过抑制NLRP3的激活,进而延缓糖尿病引起视网膜病变的作用。方法1此实验采用100只6-8周龄的SPF级C57BL/6J雄性小鼠。20只小鼠给予正常饮食作为正常对照组（Control组）,80只小鼠给予高脂高糖饮食4周后采用链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）诱导糖尿病模型,将随机血糖≥16.7mmol/L的小鼠作为糖尿病小鼠,探讨Mcc950在糖尿病小鼠视网膜方面的作用。2 Isolectin-B4标记视网膜血管并在显微镜下拍照观察;采用H＆E染色观察视网膜的组织;使用IL-1β标记视网膜中炎症因子得表达;采用FITC-Dextran心脏灌注后观察视网膜血管渗漏情况;使用Western Blot分析小鼠视网膜中蛋白的相对表达量。结果1随着小鼠饲养时间的延长,STZ诱导的糖尿病小鼠血糖、尿量、饮水量均明显高于Control组小鼠;2小鼠视网膜血管铺片显示,糖尿病小鼠视网膜血管密度与Control组相比呈现先减少后增加的趋势,而DM+Mcc950组部分逆转了上述现象;3视网膜组织学切片表明,Control组视网膜厚度及视网膜细胞排列有序,密度均匀。DM组小鼠视网膜厚度显著降低,该组视网膜细胞排列不规则且松散。与DM组相比,DM+Mcc950小鼠视网膜厚度及INL与ONL之间增加,细胞分布更均匀;4Mcc950减少糖尿病相关视网膜改变中炎症因子的增加,对每组释放的IL-1β进行实验,发现在糖尿病小鼠IL-1β表达增加,给予Mcc950后,IL-1β表达减少;5视网膜血管渗漏实验表明,DM组视网膜的视网膜血管渗漏明显高于Control组小鼠;6 WB结果表明,糖尿病小鼠中与NLRP3相关的下游因子中,糖尿病小鼠视网膜表达因子含量与Control组相比明显增多,差异具有统计学意义,而玻璃体腔注射Mcc950后,各因子水平与糖尿病组相比降低,差异具有统计学意义。结论1糖尿病发生后小鼠视网膜结构破坏及炎症因子增加,NLRP3炎症小体参与了糖尿病小鼠视网膜相关病理改变的发生发展。糖尿病小鼠视网膜IL-1β炎症因子表达增加。2 Mcc950可以抑制糖尿病视网膜炎症及组织损伤Mcc950延缓了糖尿病视网膜病变的进展。Mcc950减少了糖尿病小鼠视网膜IL-1β炎症因子的表达。