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背景与目的：
左旋布比卡因是一种新型、长效的酰胺类局麻药，为纯对映异构体（S-型），研究表明不同对映体间通常显示出不同的药理学和毒理学特性，左旋布比卡因理化特性和麻醉效能与布比卡因相似，而心血管系统及中枢神经系统毒性低于布比卡因，因此具有更广泛的应用前景。
目前国内外左旋布比卡因的临床研究多集中于药效学方面，而药动学方面的研究国外报道较少，国内尚未见报道。影响局麻药药效学和药动学的因素很多，如局麻药理化特性（脂溶性、蛋白结合力、离解常数）以及浓度与剂量，生理因素（妊娠、年龄），病理因素（心、肝、肾功能不全），遗传因素和环境因素等。本研究旨在探讨不同浓度、不同年龄、肝功能异常及CYP3A4*1G基因多态性诸因素对左旋布比卡因硬膜外麻醉药效学和药动学的影响，为临床麻醉中合理安全用药提供理论依据。
材料与方法：
1．研究对象和分组
(1)选择择期结肠或直肠肿瘤手术患者20例，年龄32～59岁，ASAⅠ或Ⅱ级，随机分为0.75％和0.5％左旋布比卡因组，每组10例。(2)选择择期上腹部手术患者20例，年龄20～60岁，ASAⅠ～Ⅲ级，分为肝功能异常组和肝功能正常组，每组10例。(3)选择择期下肢深静脉肌袢代瓣腘血管松解术和关节镜下膝关节清理术患者45例，年龄30-72岁，ASAⅠ或Ⅱ级，按年龄分为三组：老年组（≥65岁）、中年组（46-64岁）和青年组（≤45岁），每组15例；各组选择9例进行药动学检测。(4)选择择期下肢深静脉肌袢代瓣胭血管松解术和膝关节清理术患者111例，ASAⅠ级或Ⅱ级，根据CYP3A4*1G基因型检测结果将患者分为三组：野生型纯合子(w/w)组42例、突变型杂合子(m/w)组59例和突变型纯合子(m/m)组10例；药动学检测选择其中34例（w/w组17例，m/w组12例，m/m组5例）。各组患者血常规、心、肺、肾功能及凝血功能均正常，除肝功能异常组伴有明显黄疸和肝功能异常外，其他各组肝功能均正常。无烟酒嗜好，且术前1个月内及围术期未使用对肝药酶有诱导或抑制作用的食物或药物。
2．麻醉方法
本研究经本院医学伦理委员会审查及批准，受试者均签署知情同意书。麻醉方法采用硬膜外麻醉或硬膜外阻滞复合全身麻醉。不同浓度组、肝功能异常和肝功能正常组选择硬膜外阻滞复合全身麻醉，不同浓度组患者硬膜外麻醉选L1.2间隙，单次注入0.75％或0.5％左旋布比卡因2mg/kg（内含肾上腺素5μg/ml）。肝功能异常和肝功能正常组患者硬膜外麻醉选T8-9间隙，单次注入0.75％左旋布比卡因1.8mg/kg（内含肾上腺素5μg/ml）。以上各组30min后均分别静脉注射γ-羟丁酸钠(60～80mg/kg)、瑞芬太尼(2μg/kg)和琥珀胆碱(1～1.5mg/kg)，待肌松后行气管内插管，接麻醉机机械通气，以氧化亚氮和氧气(1：1)吸入，必要时静脉输注瑞芬太尼和间断静脉注射阿曲库铵维持麻醉。不同年龄组和CYP3A4*1G基因分型组患者均选择L1.2间隙行硬膜外麻醉，用量均为0.75％左旋布比卡因1.8mg/kg（内含肾上腺素5μg/ml），均采用单次注药。
3．药效学检测
以平头针刺法在左侧腋前线测定痛觉消失平面，观察并记录感觉阻滞起效时间，阻滞完善时间，最高阻滞平面，脊神经阻滞节段数和维持时间；运动阻滞程度采用改良Bromage评分进行测定，观察并记录运动阻滞起效时间、维持时间和运动阻滞程度；评价麻醉效；麻醉期间全程监测并记录收缩压、舒张压、平均动脉压、心率、脉搏血氧饱和度及心电图；同时记录麻醉期间不良反应发生情况。
4．药动学检测
在硬膜外腔注入全量左旋布比卡因后0～1440min内各不同时间点分别采中心静脉血3ml，肝素抗凝后离心（3500f·min1）10min，分离血浆。采用高效液相色谱法检测左旋布比卡因血浆浓度。用3P97药代动力学软件对各组左旋布比卡因血药浓度-时间数据进行处理。选择最佳房室模型，绘制出血药浓度-时间曲线，并求出主要药动学参数：半衰期(t1/2ka，t1/2α，t1/2β)、血浆清除率(CL)、表观分布容积(Vd)和消除速率常数(Ki0、K12和K21)等，血药浓度峰值（Cmax）和达峰时间(Tmax)直接取实测值，梯形法计算血药浓度-时间曲线下面积(AUC)。
5．基因多态性检测
CYP3A4*1G不同基因分型组患者采外周静脉血2ml，用酚-氯仿法提取基因组DNA;用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)技术，对CYP3A4*1G多态性位点进行检测及分析。用PCR扩增产物直接测序来验证基因型检测方法的可靠性。
6．统计学处理
采用SPSS13.0统计软件，呈正态分布的资料以x±s表示，两组比较采用t检验或t'检验；三组比较采用单因素方差分析(ANOVA)；非正态分布的计量资料用中位数（四分位间距）[M(Q)]表示，比较采用秩和检验；以x2检验检测等位基因和基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡；计数资料采用x2检验、Fisher's精确概率检验和秩和检验进行统计学处理；检验水准为α=0.05。
结果：
1．不同浓度组患者一般情况、药效学和药动学指标比较
与0.5％左旋布比卡因组比较，0.75％左旋布比卡因组硬膜外腔注药容量少（17.26±1.72mlvs23.54±3.12ml），感觉和运动阻滞起效时间快（3.60±0.70minvs5.20±1.14min）和（11.60±1.17minvs13.60±2.17min），感觉阻滞完善时间短(15.80±3.26minvs19.00±2.94min)，最大阻滞平面低(T5.20±0.63vsT4.500.53)，脊神经阻滞节段数少（13.60±0.52节vs14.40±0.70节），感觉和运动阻滞维持时间长(475.00±115.69minvs378.50±57.06min)和(299.00±48.64minvs241.00±30.35min)，30min时改良Bromage评分高（2.4±0.8分vs1.6±0.8分），两组间比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。
两组血药浓度-时间数据经3P97软件行曲线拟合及模型识别，均符合二房室开放模型；两组各药代动力学参数比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。
2．肝功能异常和肝功能正常组患者一般情况、药效学和药动学指标比较
与肝功能正常组比较，肝功能异常组患者总胆红素，结合胆红素，谷草转氨酶，谷氨酰转移酶，谷丙转氨酶及碱性磷酸酶明显增高（P＜0.05）。两组患者30min内感觉及运动阻滞效果比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。肝功能异常组较肝功能正常患者术中血液动力学变化明显(P＜0.05)。
与肝功能正常组比较，肝功能异常组患者硬膜外注入全量左旋布比卡因后在360～1440min期间对应时刻血药浓度值明显增高，消除半衰期（t1/2β）明显延长(7.79±2.68hvs4.63±1.11h);Vd明显增大(3.07±1.54L/kgvs1.72±0.96L/kg)，消除速率常数（Ki0及K12）明显减小(0.17±0.10hvs0.40±0.20h)和(0.08±1.85hvs2.64±3.32h)(P＜0.05或P＜0.01);
3．不同年龄组患者药效学和药动学指标比较
最大感觉阻滞平面老年组高于青年组(T5.93±1.33vsT4.80±1.57)，感觉和运动阻滞维持时间老年组均长于青年组(533.80±54.07vs479.87±49.49)min和(254.50±57.45vs212.00±39.88)min(P＜0.05);
与青年组比较，老年组和中年组在硬膜外腔注入左旋布比卡因后1440min血药浓度值明显增高(P＜0.05);t1/2β老年组长于中年组和青年组，中年组长于青年组(9.09±1.46hvs7.43±1.38hvs5.64±0.45h)（P＜0.05）。
4．CYP3A4*1G不同基因分型组患者药效学和药动学指标比较
111例下肢深静脉肌袢代瓣胭血管松解术和膝关节清理术患者中CYP3A4*1G等位基因频率为35.6％，CYP3A4*1G等位基因的基因型分布符合HardyWeinberg平衡(P＞0.05)。不同CYP3A4*1G基因分型组药效学及药动学指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。
结论：
1．在一定范围内，不同浓度可影响左旋布比卡因2.0mg/kg腰段硬膜外麻醉药效学特性，0.75％左旋布比卡因麻醉效果优于0.5％左旋布比卡因；但对其药动学特性无明显影响。
2．肝功能异常对0.75％左旋布比卡因1.8mg/kg胸段硬膜外麻醉，30min内的阻滞效果均无明显影响，肝功能异常患者术中血液动力学稳定性较差；用药后期血药浓度较高，药物代谢明显减慢。
3．不同年龄患者0.75％左旋布比卡因1.8mg/kg硬膜外麻醉安全，有效，随着年龄增加，麻醉平面升高、恢复时间延长；老年患者用药后期血药浓度较高，药物消除明显减慢。
4．中国河南汉族下肢手术患者中CYP3A4*1G等位基因的变异频率为35.6％，CYP3A4*1G多态性可能不是影响左旋布比卡因硬膜外麻醉药动学和药效学的遗传因素。