作为固有免疫系统重要组成部分的固有免疫细胞，通过其自身编码的模式识别受体(Pattern-recognition receptors，PRRs)来识别病原体的保守分子结构，即病原相关分子谱(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)。近十多年来，在固有免疫细胞的胞质中发现了一类被称为NLRs(NOD-like receptors)的模式识别受体。当NLRs检测到PAMPs后，某些NLRs能够招募下游蛋白，形成一种多聚蛋白复合物，该蛋白复合物被称为炎症小体(Inflammasome)。越来越多的研究表明炎症小体的激活在宿主抵抗病原微生物感染的过程中发挥着重要的作用。然而，病原微生物也进化出多种毒力机制来抵抗炎症小体的激活。其中，病原细菌往往利用其三型分泌系统(TypeⅢ secretion system，T3SS)或四型分泌系统(TypeⅣ secretion system，T4SS)效应物来抑制炎症小体的激活从而逃避宿主固有免疫系统对它们的清除。　　迟缓爱德华氏菌(Edwardsiella tarda)是一种给水产养殖业带来巨大经济损失的致病菌，能在罗非鱼、鳗鲡、虹鳟、鲻鱼等20多种鱼类中引起病害，也可以感染两栖类、爬行类、鸟类和包括人类在内的哺乳动物，是一种广宿主的病原菌。本课题旨在探究E.tarda调控宿主炎症小体激活的分子机制以及体内炎症小体的激活在宿主抵抗E.tarda感染的过程中发挥了怎样的作用。　　在小鼠原代骨髓来源巨噬细胞(Bone marrow-derived macrophages，BMDMs)模型上，本课题发现野生型E.tarda的感染能够明显诱导BMDMs细胞内含半胱氨酸的天冬氨酸特异性蛋白水解酶-1(Cysteinyl aspartate-specific protease-1，caspase-1)激活、白介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)分泌以及细胞死亡，这表明E.tarda能够激活炎症小体。炎症小体基因缺陷型BMDMs细胞实验表明，E.tarda主要激活NLRC4(NLR family caspaserecruitment domain containing4)炎症小体，同时微弱激活NLRP3(NLR family pyrindomain containing3)炎症小体。相比于野生型E.tarda，T3SS缺失株不能激活炎症小体，这表明T3SS是E.tarda激活炎症小体的关键毒力因子，并且进一步确定了是T3SS的基座蛋白激活了NLRC4炎症小体。　　六型分泌系统(TypeⅥ secretion system，T6SS)是E.tarda的另一个重要毒力因子，本课题发现在BMDMs细胞模型上，T6SS缺失株能够显著地特异性增强激活NLRP3炎症小体，这表明T6SS抑制了NLRP3炎症小体的激活。进一步地，本课题鉴定到了一个T6SS效应蛋白EvpP，在E.tarda感染的过程中它能够被T6SS注射到细胞内并定位在膜组分上。而evpP缺失株(△evpP)与T6SS缺失株一样，也能够显著地特异性增强激活NLRP3炎症小体，这些结果表明在E.tarda感染的过程中，其T6SS通过将效应蛋白EvpP注射到宿主细胞内从而特异地抑制NLRP3炎症小体的激活。此外，在小鼠巨噬细胞系J774A.1细胞内异源表达EvpP也能够显著地抑制三磷酸腺苷(ATP)、尼日利亚菌素(Nigericin)以及单钠尿酸盐(Monosodium urate，MSU)晶体所诱导的NLRP3炎症小体的激活，这些数据充分证明了EvpP能够抑制NLRP3炎症小体的激活。　　进一步的研究发现，△evpP的感染、ATP或者nigericin的刺激，能诱导J774A.1细胞内钙离子浓度升高，并因此激活下游Jnk(c-Jun N-terminal kinase)信号通路，而活化的Jnk信号通路介导NLRP3炎症小体激活过程中的关键步骤，即ASC(Apoptosis-associatedspeck-like protein containing a caspase recruitment domain)焦亡小体的形成。在J774A.1细胞内异源表达EvpP则能抑制△evpP的感染、ATP或nigericin的刺激所诱导的胞内钙离子浓度升高，从而抑制了NLRP3炎症小体的激活。这些结果表明EvpP通过阻断Ca2+-Jnk-ASC通路从而抑制NLRP3炎症小体的激活。　　最后，小鼠实验表明，在体内EvpP依然对NLRP3炎症小体的激活具有抑制作用，并且这种抑制作用减弱了体内炎症小体介导的固有免疫应答对E.tarda的清除，促进E.tarda在小鼠体内的定植。