【摘 要】
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目的:在心脏和血液循环中的组织蛋白酶D（Cathepsin D）和可溶性FMS样酪氨酸激酶-1（Soluble fms-like tyrosine kinase-1,s Flt-1）,已被证明可分别通过促进23-k Da催乳素（Prolactin,PRL）裂解为16-k Da PRL和中和血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）来诱导和促进
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目的:在心脏和血液循环中的组织蛋白酶D（Cathepsin D）和可溶性FMS样酪氨酸激酶-1（Soluble fms-like tyrosine kinase-1,s Flt-1）,已被证明可分别通过促进23-k Da催乳素（Prolactin,PRL）裂解为16-k Da PRL和中和血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）来诱导和促进围产期心肌病（Peripartum cardiomyopathy,PPCM）。生物信息预测分析发现,作为转录抑制因子并参与新生血管生成的Notch信号通路经典靶基因—Hes1在Cathepsin D、s Flt-1启动子区具有多个结合位点,表明Hes1极有可能阻遏Cathepsin D、s Flt-1转录表达,从而抑制PPCM发生与进展。因此在本研究中,我们旨在探讨Notch1信号通路在PPCM中的作用。方法:产前3天至产后3周的围产期小鼠饲喂LY-411575（Notch信号通路抑制剂,剂量为10 mg/kg/天）。通过超声心动图和组织学分析评估心室功能和病理、心脏重量（Heart weight,HW）/体重（Body weight,BW）和HW/胫骨长度（Tibia length,TL）评估心脏肥大;PCR和Western Blot用于检查RNA和蛋白质水平的表达,ELISA检测血清Cathepsin D、sFlt1浓度。结果:抑制Notch1显著促进产后心室扩张、心肌肥大和心肌间质纤维化,降低左心室功能并抑制心肌血管生成。蛋白质印迹分析表明,Notch1的抑制显著增加Cathepsin D、s Flt-1表达,减少Hes1、磷酸化信号传导与转录激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription3,p-Stat3）、VEGFA、血小板衍生生长因子-B（Platelet derived growth factor-B,PDGFB）表达,并促进23-k Da PRL裂解为16-k Da PRL。结论:在围产期母鼠中,抑制Notch1信号通路可明显提高产后Cathepsin D、16-k Da PRL、s Flt-1血清浓度,降低p-Stat3表达,抑制心肌微血管生成,诱导和促进PPCM。Notch1是预防和治疗PPCM的可能靶点。
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