HIF是细胞适应低氧环境和促进新生血管生成的代表性转录活性因子,HIF已成为肿瘤治疗的新靶点。HIF-1α与肿瘤增殖、侵袭转移和血管发生等诸多环节都有关系,它的过度表达与恶性肿瘤的不良预后有密切的关系。近些年,类黄酮化合物抗肿瘤活性与HIF-1的关系正逐渐被揭露,但关于两者的相关研究还是较少。深入研究类黄酮化合物和HIF-1在抗肿瘤活性中的关系,可以为研发新型抗肿瘤化合物提供新的思路。本文以天然产物黄芩素和金雀异黄酮作为先导化合物,通过生物电子等排体理论、药代动力学等药物分子设计理论,设计合成了两个系列共41个新型含哌嗪环类黄酮化合物。其合成的所有化合物通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱等方法进行了结构确证。为了改善药物的脂水分配系数,本课题在结构改造中引入了哌嗪环。通过对肝癌细胞HepG2增殖活性抑制的初步筛选,我们发现其中一些衍生物呈现良好的抑制肿瘤细胞生长活性的作用,例如化合物ZMY-15和ZMY-23,其IC50值分别为3.38 μM和4.46 μM。其中ZMY-15对HepG2细胞显示出良好的抑制活性。我们发现,ZMY-15能够明显抑制HIF-1α蛋白水平的表达,抑制HepG2细胞HIF-1α靶基因EPO及VEGF mRNA水平的表达从而促进肿瘤细胞的凋亡,抑制其恶性增殖。本研究结果表明含哌嗪环的类黄酮化合物ZMY-15通过抑制缺氧诱导因子HIF-1α及其下游靶基因EPO及VEGF mRNA水平的表达促进肿瘤细胞的凋亡产生抗肿瘤增殖活性。综上,本文以天然化合物黄芩素和金雀异黄酮为先导化合物,经结构优化获得的新化合物ZMY-15,为抗肿瘤靶向药物设计提供了重要的研究基础。此类化合物有应用前景,深入的抗肿瘤机制正在进行中。