FGFR（成纤维细胞生长因子受体）及其配体FGF在调控细胞的增殖、分化、转移过程中起重要作用，当其发生基因扩增、激活突变、染色体易位时，FGFR过度激活，促进癌细胞的增殖、纤维化、血管生成，同时抑制癌细胞凋亡，这些作用与许多癌症密切相关，因此，FGFR成为研究癌症的重要靶点，许多课题组、医药公司以此为靶点，报道了许多小分子抑制剂，其中一些处于临床试验阶段。近年有人报道不可逆FGFR抑制剂，他们可与特定位点的半胱氨酸形成共价键，他们不仅具备高选择性、高活性，其他方面如:分子水平（抑制信号通路磷酸化）、细胞水平（抗肿瘤细胞增殖）活性也较好，因此备受关注，但是处于临床阶段的FGFR抑制剂很少，因此，我们为了得到成药性更好的FGFR抑制剂，基于首个不可逆FGFR抑制剂，设计、合成一类新型化合物。　　我们基于蛋白晶体结构和已报道结构设计、合成了一类FGFR1-3不可逆抑制剂——嘧啶并吡啶酮类化合物，并对其构效关系进行了初步研究。这一系列化合物的激酶活性都较好，在纳摩尔水平，最好的结果是——IC50值低于1 nM。与阳性化合物相比，细胞活性也成倍提高，最好的细胞活性是——IC50值在20 nM之内。　　本研究成功地设计并合成了一类结构新颖的不可逆FGFR1-3抑制剂，为研究FGFR小分子抑制剂提供先导化合物，为治疗FGFR依赖性癌症患者提供候选化合物。