基于miRNA的宫颈癌预后预测模型的建立与研究

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背景和目的:精确的预测癌症患者的生存期具有重要意义,一方面有助于疾病的全周期管理,另一方面帮助患者及其家属建立正确期许。用于预测肿瘤患者生存期的特征总体可分为临床特征和分子特征。临床特征包括临床分期、病理类型、初诊年龄等;分子特征包括基因突变、基因表达特征等。研究发现,临床特征在预测肿瘤患者生存期方面具有一定的局限性。因此,本研究决定以分子特征寻找宫颈癌生存期预测为突破口,希望找到能预测宫颈癌生存期的分子机制。近年来,快速发展的癌症大数据和机器学习技术为癌症患者生存期预测模型提供了数据基础和技术基础。癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库是目前公认的先进的癌症研究数据库,支持向量机(Support Vector Machine,SVM)算法是机器学习领域常用的分类算法。小分子核糖核酸(micro RNA,miRNA)具有调控能力强、相对简单、检测成本低、易转化的特点。因此,本研究尝试使用miRNA作为分子特征,进而构建宫颈癌患者生存期预测模型,研究结果将对宫颈癌的疾病管理和基础研究提供新思路。方法:课题从TCGA数据库下载宫颈癌患者的临床特征数据和miRNA表达数据。临床特征与宫颈癌患者生存期的相关性通过Chi-square方法和Kaplan-meier方法研究;miRNA表达数据预处理步骤包括:脏数据剔除、缺失值初替代、样本标准化、缺失值再次替代、Log2转换、特征均一化。两次缺失值替代都采用K近邻(K nearest neighbors,KNN)方法,样本标准化采用Quantile normalization方法,特征均一化采用Z-Score方法。与生存相关差异表达miRNA特征的筛选与鉴定采用Cox比例风险回归(Cox Proportional Hazards,Cox PH)和Kaplan-meier方法。K-means算法用于将宫颈癌患者根据与生存相关差异表达miRNA特征聚类。SVM算法用于宫颈癌预后预测模型的建立。接受者操作特性曲线(Area under an ROC curve,AUC)和混淆矩阵用于宫颈癌预后预测分类模型准确性的评估。结果:通过Chi-square方法分析发现临床指标与宫颈癌预后生存的相关性比较弱,Kaplan-meier方法验证发现临床分期与宫颈癌预后生存具有一定的相关性,但其分辨能力较弱。数据预处理环节达到了填补缺失值、样本标准化和参数均一化的效果。本研究使用Cox PH方法筛选42个与宫颈癌生存相关差异表达的miRNA,经Kaplan-meier方法验证,其筛选结果具有可靠性。通过K-means聚类研究发现,利用Cox PH方法筛选出的42个与生存相关差异表达miRNA,根据所得Log rank p值由小到大的顺序排序,采用前10个与生存相关差异表达的miRNA特征,可将宫颈癌患者成功分为3类,其5年生存率分别为:≥85%,≈65%和≤35%。根据上述结果,再利用SVM算法,成功构建了宫颈癌患者5年生存率预后预测模型,利用该模型预测测试集数据,并通过预测结果,求出其相应的混淆矩阵、误判率和AUC值,由此得出本研究所构建的模型具有较高的预测准确性,其准确率高达93.75%。结论:研究建立了基于miRNA特征的宫颈癌预后预测机器学习模型,可将宫颈癌患者以5年生存率≥85%、≈65%或≤35%加以区分,模型具有高的预测准确性。研究结果将为宫颈癌的疾病管理和基础研究提供新的思路。
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