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肝母细胞瘤是最常见儿童肝脏恶性肿瘤,其病因尚不清楚。N6-甲基腺苷（m~6A）修饰是最常见、最丰富的RNA修饰,在肿瘤的发生发展起着关键作用。然而目前国内外尚无系统的对m~6A修饰核心基因遗传变异与肝母细胞瘤遗传易感性的研究。方法:我们开展了一项多中心的病例-对照研究,在中国七个医院（广州市妇女儿童医疗中心、湖南省儿童医院、山西省儿童医院、西安交通大学第二附属医院、昆明市儿童医院、中国医科大学附属盛京医院、郑州大学附属第一医院）供招募到了313名肝母细胞瘤患者与1446名对照。筛选出8个m~6A修饰核心基因（METTL3、METTL14、WTAP、YTHDC1、YTHDF1、YTHDF2、ALKBH5、FTO）的24个单核苷酸多态性（SNPs）位点进行本项研究。利用提取DNA、Taqman PCR探针法进行基因分型。使用SAS 9.4、SPSS 25统计学软件进行统计分析,使用t检验和双侧卡方检验判断人口学特征、临床分期及基因型在病例组和对照组之间的频数分布是否有差异;使用单因素Logistics和多因素Logistics回归分析计算粗优势比（OR）和95%置信区间（95%CI）,以及调整年龄和性别可能带来的混杂作用。采用分层分析来探究各亚层中的基因型与肝母细胞瘤易感性的关系。基因GTEx数据库来初步探讨SNPs的潜在生物学功能。结果:1、METTL3在单基因分析中,我们没有发现所选METTL3的这4个多态与肝母细胞瘤的风险显著相关。在联合分析中,与携带0-1个风险基因型的儿童相比,携带2-4个风险基因的儿童患肝母细胞瘤风险增加48%（校正OR=1.48,95CI%=1.03-2.12,P=0.035）。分层分析进一步显示,在年龄小于17月与女性的亚层中,与携带0-1个风险基因型的儿童相比,携带2-4个风险基因型的儿童患肝母细胞瘤的风险分别增加88%和79%（校正OR=1.88,95CI%=1.12-3.16,P=0.016;校正OR=1.79,95CI%=1.06-3.05,P=0.031）。2、METTL14在单基因分析中,我们没有发现所选METTL14的这5个多态与肝母细胞瘤的风险显著相关。在联合分析中,与携带0-3个风险基因型的儿童相比,携带4-5个风险基因的儿童患肝母细胞瘤风险增加32%（校正OR=1.32,95CI%=1.03-1.69,P=0.031）。分层分析:在年龄小于17月与女性的亚层中,携带rs1064034 AA基因型的儿童中患肝母细胞瘤风险分别增加132%和193%（校正OR=2.32,95CI%=1.38-3.91,P=0.002;校正OR=2.93,95CI%=1.70-5.02,P＜0.001）;在临床分期为III+IV的亚层中,携带rs62328061 AG/AA基因型的儿童患肝母细胞瘤风险下降46%（校正OR=0.54,95CI%=0.32-0.92,P=0.022）;在男性与临床分期为III+IV的亚层中,携带rs4834698 TC/CC基因型的儿童患肝母细胞瘤风险分别增加47%和91%（校正OR=1.47,95CI%=1.03-2.16,P=0.048;校正OR=1.91,95CI%=1.09-3.38,P=0.025）;携带4-5个风险基因型,年龄小于17月的儿童患肝母细胞瘤的风险增加43%（校正OR=1.43,95CI%=1.01-2.02,P=0.047）。GTEx网站数据证实携带rs1064034 T基因型和rs4834698 C基因型能引起METTL14、RP11-384 K6.6、SNHG8表达的m RNA水平差异。3、WTAP在单位点分析中,我们发现rs7766006 G＞T多态性与肝母细胞瘤的风险显著相关（P＜0.05）。联合分析显示,携带2个风险基因型的儿童发生肝母细胞瘤的风险显著高于不携带风险基因的儿童（校正OR=1.38,95CI%=1.02-1.88,P=0.037）。分层分析中:在年龄小于17月的亚组中,携带rs1853259 GG基因型肝母细胞瘤风险增加85%（校正OR=1.85,95CI%=1.20-2.85,P=0.005）;在年龄小于17月、女性及临床分期为I+II期的亚组中,携带rs7766006 GT/TT基因型的儿童患肝母细胞瘤的风险分别降低40%、34%和33%（校正OR=0.60,95CI%=0.43-0.85,P=0.005;校正OR=0.66,95CI%=0.45-0.99,P=0.044;校正OR=0.67,95CI%=0.48-0.93,P=0.017）;在年龄小于17月的亚组中,携带两种风险基因型的儿童发生肝母细胞瘤风险增加63%（校正OR=1.63,95CI%=1.15-2.31,P=0.006）。GTEx网站证实rs7766006 T等位基因与WTAP基因表达降低有关。4、YTHDC1在单位点分析和联合分析中,我们没有发现所选YTHDC1的这3个多态与肝母细胞瘤的风险显著相关。分层分析显示,在临床分期III+IV亚组中,rs2293596 TC/CC基因型携带者发生肝母细胞瘤的风险增加80%（校正OR=1.80,95CI%=1.18-2.76,P=0.007）。在临床分期为III+IV的亚组中,3个风险基因携带者发生肝母细胞瘤风险提高80%（校正OR=1.80,95CI%=1.18-2.76,P=0.007）。此外,使用假阳性概率分析对我们的发现进行验证。单倍型分析表明,根据观察到的基因类型推断的YTHDC1基因单倍型与肝母细胞瘤风险之间没有显著关联。5、YTHDF1在单位点分析中,我们发现rs6090311 A＞G等位基因与肝母细胞瘤的风险呈负关联（校正OR=0.75,95CI%=0.58-0.98,P=0.033）。联合分析显示,与携带0-1个保护基因型的儿童相比,携带2个保护基因的儿童患肝母细胞瘤风险降低25%（校正OR=0.75,95CI%=0.59-0.97,P=0.029）。分层分析结果显示,在年龄大于等于17月亚组中,携带rs6090311 AG/GG基因型的儿童患肝母细胞瘤风险显著降低（校正OR=0.63,95CI%=0.59-0.97,P=0.029）;在年龄大于等于17月的亚组中,携带2个保护基因型的儿童患肝母细胞瘤的风险更低（校正OR=0.63,95CI%=0.44-0.91,P=0.012）。此外,使用假阳性概率分析对我们的发现进行验证,部分结果仍然可信。GTEx网站证实rs6090311 G等位基因与RP5-963E22.4、BIRC7和NKAIN4的低水平表达有关。6、YTHDF2并未发现rs738067 A＞G多态性与肝母细胞瘤易感性相关。7、ALKBH5并未发现rs1378602 G＞A和rs8400 G＞A多态性与肝母细胞瘤易感性相关。8、FTO在单位点和联合分析中,我们没有发现所选FTO的这4个多态性位点与肝母细胞瘤的风险显著相关。分层分析中,在临床分期为I+II期的亚组中,携带rs8047395 GG基因型的儿童中患肝母细胞瘤的风险增加62%（校正OR=1.62,95CI%=1.07-2.46,P=0.023）。GTEx网站初步证实rs9939609 A等位基因和rs8047395 G等位基因与肌肉-骨骼组织中的FTO表达水平上调显著相关。9、通过对不同基因型对肝母细胞瘤风险的评估,我们发现WTAP rs7766006 GG和YTHDF1 rs6090311 AA基因多态性携带者患肝母细胞瘤的风险更高。结论:WTAP rs7766006 G＞T和YTHDF1 rs6090311 A＞G多态性与中国儿童的肝母细胞瘤的易感性相关。携带WTAP rs7766006 GG和YTHDF1 rs6090311 AA基因型能使肝母细胞瘤易感性上升。METTL14、METTL3、YTHDC1和FTO基因多态性可能与肝母细胞瘤易感性有关。本结论还需要进一步在更大的人群中进行验证。