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目的:EGFR(表皮因子生长受体)在肿瘤发生发展及治疗预后方面发挥着重要作用,大量的研究报道,EGFR的表达与肿瘤的生长,侵袭和转移相关。EGFR高表达是放化疗抵抗及预后差的重要因素。新的证据表明,放射线诱导EGFRthr654的磷酸化(pEGFRthr654)及其核转位活化DNA-PK介导DNA-DSB非同源末端连接(NHEJ)修复,这是肿瘤放疗抵抗和预后差的决定性因素之一。放射诱导配体依赖性EGFR相关信号通路活化,在pPKN1thr774参与下促进pEGFRthr654核转位并介导DNA损伤的非同源末端连接(NHEJ)修复,产生放射抵抗;同样,pPKN1thr774、pEGFRthr654基础表达水平高升高,可以促进非配体依赖性EGFR相关通路活化,并介导DNA损伤的NHEJ修复,产生放疗抵抗。目前,同步放化疗已成为宫颈癌治疗的模式之一,EGFR造成的放化疗抵抗将直接影响患者的预后。因此本文将深入分析,能否将EGFR核转位相关信号蛋白作为评价该治疗模式疗效及预后是否良好的预测因子,为改善宫颈癌治疗效果,制定合理的治疗方案提供理论依据。 方法:选取2007年1月至2009年12月在四川省肿瘤医院行根治性同步放化疗IIA-IIIB期(FIGO)宫颈癌初治患者90例。选取的入组病例要求临床随访资料完整。采用免疫组织化学(IHC)的方法检测mEGFR、pEGFRthr654、pPKN1thr774在宫颈癌患者中的表达情况;分析mEGFR、pEGFRthr654、pPKN1thr774蛋白表达水平与临床病理学参数的关系;探究并证明EGFR核转位相关信号蛋白在宫颈癌患者中的磷酸化位点;同时统计mEGFR、pEGFRthr654、pPKN1thr774各蛋白表达水平与疗效及预后生存的关系。 结果:mEGFR表达率为67.778％,pEGFRthr654表达率为91.111%,pPKN1thr774表达率为56.667%。mEGFR与pEGFRthr654相关(r=0.256,P=0.015);pEGFRthr654与pPKN1thr774相关(r=0.217,P=0.04)。pEGFRthr654高表达组较低表达组疗效差(p=0.009)。在单因素分析中,血红蛋白量、FIGO分期、mEGFR、pEGFRthr654、pPKN1thr774表达水平与总生存时间(OS)相关(p=0.003,p=0.003,p=0.016,p=0.000,p=0.016),也与无进展生存时间相关(PFS)(p=0.003,p=0.001,p=0.005,p=0.000,p=0.007)。在多因素分析中,血红蛋白量(HR=2.475,95%CI=1.322-4.631,p=0.005),pEGFRthr654(HR=6.674,95%CI=2.788-15.973,p=0.000)均可作为总生存时间(OS)的独立预后因素。血红蛋白量(HR=2.334,95%CI=1.394-3.909,p=0.001)、pEGFRthr654(HR=4.227,95%CI=1.984-9.009,p=0.000)可以作为无进展生存时间(PFS)的独立危险因素。pEGFRthr654HR较高,提示较高的放疗抵抗风险。 结论:mEGFR表达与分期、血红蛋白量相关;pEGFRthr654表达与分化程度相关;高表达pEGFRthr654是宫颈癌独立预后因子,这表明pEGFRthr654介导了放疗抵抗。另外pEGFRthr654及pPKN1thr774是EGFR核转为的关键作用位点,pEGFRthr654是核转位靶标位点,靶向抑制pEGFRthr654的磷酸化及其核转位可能成为宫颈癌治疗的新模式;mEGFR和pEGFRthr654的差异表达可能作为靶向抑制EGFR核转位联合放化疗的选择性指标;mEGFR、pEGFRthr654、pPKN1thr774可以作为宫颈癌预后不良的分子指标,为宫颈癌患者拟定治疗方案提供依据。