生物膜是细胞完成众多生命过程的重要场所,而相应生物功能的实现大都依赖于多肽或蛋白与生物膜之间复杂的相互作用。在这些作用过程中,脂质分子的多样性往往发挥着重要作用。但遗憾的是,人们目前对脂质分子是如何调节多肽/蛋白质的功能尚知之甚少。在本论文中,我们采用分子动力学模拟的方法,以成孔肽Melittin和跨膜蛋白VsSemiSWEET为例,深入研究了不同脂质分子对多肽/蛋白质与膜相互作用的可能调控作用,特别是脂质对多肽/蛋白质生物活性的影响。在此基础上,我们以成孔肽Melittin肽链和聚合物为建构单元,采用分子模拟技术设计得到了具有强穿膜成孔活性的“类跨膜蛋白”复合分子。我们的研究结果有助于进一步理解生物膜的生物功能、尤其是脂质分子在不同细胞生命过程中的作用,同时对相关的生物医药开发具有重要的指导意义。本论文各部分的主要内容如下:（1）在第一章中,我们从脂质多样性的角度出发概述了真核细胞与原核细胞中主要的脂质种类及其功能,并讨论了生物膜的脂质结构基础与其功能实现对脂质的依赖性。此外,我们还对当前相关的脂质与多肽/蛋白质相互作用的研究进展进行了讨论和分析。（2）在第二章中,我们详细介绍了本论文主要采用的研究方法—分子动力学模拟技术,包括分子动力学方法的基本原理、算法及不同力场的选择与应用等。另外,我们还对Metadynamics增强采样方法的原理和集合变量的选择进行了相应的讨论。（3）在第三章中,我们研究了脂质对成孔肽Melittin的膜界面活性的调控作用。我们采用粗粒化分子动力学模拟方法对Melittin与哺乳动物质膜（PM）、大肠杆菌内膜（IME）等真实细胞膜、以及实验室常用的单组分PC膜之间的相互作用情况进行了系统的研究。结果发现PM膜中的鞘糖脂（GM3）和IME膜中的心磷脂（CDL）对Melittin均表现出很强的特异性亲和作用;并且,随着吸附到膜表面的多肽的浓度增加,Melittin会与GM3或CDL形成纳米聚集体;最终,多肽与脂质的这一作用会导致脂膜正平均曲率的产生;尤其是,Melittin能在PM膜上诱导膜的出芽变形。这些结果表明特定脂质（如GM3/CDL）对成孔多肽膜活性的独特调控作用,以及由此产生的多肽对膜曲率的诱导和响应效应。（4）在第四章中,我们进一步采用分子动力学模拟方法研究了处于跨膜插入状态下的Melittin在不同膜环境中（包括PM、IME和纯PC膜）的自组装动力学行为。结果发现Melittin会在膜内自组装形成不同的寡聚体,但组装动力学过程和形成的结构依赖于具体的脂质环境;尤其是在PM膜中,Melittin会由于与GM3的高亲和性而阻碍不同肽链之间的聚集;并且,这一效应还会导致多肽和脂质侧向扩散运动的减缓。这些结果说明不同的脂质在成孔肽不同的作用阶段（例如在膜内的自组装及动力学行为）会发挥着不同的调控作用。（5）在第五章中,我们研究了 CDL对跨膜蛋白VsSemiSWEET功能二聚化动力学行为的调控作用。基于长时模拟分析,我们计算了 CDL在VsSemiSWEET单体表面的三维密度分布以及自由能面,确定了 CDL在蛋白表面的四个结合位点;接着,我们进一步研究了 CDL对VsSemiSWEET在膜内二聚化的影响,结果发现CDL会通过吸附到VsSemiSWEET二聚体胞质界面处的结合位点来实现对蛋白二聚体的形成过程和结构的调控。这些结果说明脂质分子即使在更为复杂的膜蛋白体系中仍可通过诸如特定吸附等方式来实现对蛋白功能的调控作用。（6）在第六章中,我们基于对脂质与多肽/蛋白质相互作用机制的理解,以Melittin和PEG聚合物链为建构单元,采用分子动力学方法设计得到了一种具有强穿膜能力且所形成膜孔性质可控的类跨膜蛋白复合分子。通过对肽链与PEG链的链接位置、肽链数目、及PEG链拓扑结构等诸多因素的综合考虑与合理设计,我们设计制备了具有不同结构的Melittin—PEG复合分子,并发现这些分子的膜活性强烈依赖于其具体的结构。通过比较和分析,我们最终获得了一种结构简单且成孔活性强的复合分子—S-Mel。模拟结果表明S-Mel的成孔活性会进一步受到PEG链长度和刚性的调控,并且所形成的膜孔结构和尺寸也可通过浓度进行有效控制。这些结果说明对脂质与多肽/蛋白质相互作用机制的研究有助于设计和开发具有先进功能的新型生物医药用大分子。