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氧化还原酶是催化氧化还原反应的一类酶。在生物体的氧化产能、解毒以及某些生理物质形成等过程中起重要的作用,属第一大类酶。在生物界存在数量庞大。其中环氧化酶-2（COX-2）和烯酰基-酰基载体蛋白还原酶（Inh A）是近年来药物化学领域研究的重要靶点。环氧化酶（COX）是前列腺素生物合成中的限速酶,存在COX-1,COX-2,两种亚型。COX-1是结构型酶,催化生成生理性前列腺素,维持正常生理功能,而COX-2是诱导型酶,是由促炎性细胞因子,癌基因等刺激物诱导的,而且在大多数正常组织中是不可检测的。非甾体抗炎药是一类具有抗炎、镇痛、解热等作用的药物,它的治疗作用是通过抑制环氧化酶来完成的,但长期使用传统的非甾体抗炎药进行治疗会由于抑制了COX-1而出现消化道损伤,出血和肝毒性等副作用。同时COX-2在乳腺癌,前列腺癌和结肠直肠癌等几种实体恶性肿瘤中可诱导和过度表达,报道表明,COX-2的过度表达与致癌物的发生,肿瘤的增殖,转移和侵染有关。因此,COX-2选择性抑制剂的开发已经成为了当前研究的热点。Inh A是结核分枝杆菌中II型解离脂肪酸生物合成途径（FAS-II系统）的烯酰基-酰基载体蛋白还原酶,它催化依赖于还原态的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的双键还原,此双键位于与酰基载体蛋白连接的正在增长的脂肪酸链的2号位上。Inh A是一线药物异烟肼治疗结核病的可靠靶点。通过蛋白质合成,细胞壁,DNA促旋酶和ATP合成等常见途径发现的结核病药物面临包括耐药性和选择性差的问题,而通过Inh A阻止脂肪酸生物合成则是一个有效的结核病药物设计方法。本课题分别以COX-2和Inh A为靶点,基于已有的活性结构,利用计算机辅助药物设计,设计筛选靶向COX-2的新型抗肿瘤药物和靶向Inh A的新型抗菌药物,最终分别合成了88个苯基吡唑衍生物和23个罗丹宁衍生物。通过1H NMR、13C NMR、ESI-MS等手段对其结构进行确认,目标化合物均为首次报道。在COX-2选择性抑制剂部分,化合物Y1-6,Y2-6,Y4-19表现出该系列最有效的体外抗增殖效果,其中化合物Y1-6对He La,MCF-7,MDA-MB-231三种细胞的IC50值分别为4.61μM,10.81μM,2.09μM。体外酶联免疫实验结果表明合成的化合物良好的COX-2抑制能力,其中化合物Y1-6,Y2-6,Y3-21,Y4-19的IC50值分别为0.17μM,0.31μM,0.43μM,0.22μM,抑制COX-2的能力与阳性对照塞来昔布相当或更优。随后,机理研究表明化合物Y1-6能诱导肿瘤细胞内活性氧水平增加和诱导MDA-MB-231细胞凋亡并且将细胞周期阻滞在在G2/M期。ADMET分析表明了Y系列和RB系列化合物的虚拟成药性,分子对接也揭示了化合物Y1-6,Y2-6,Y3-21,Y4-19和COX-2之间可能的结合模式。这些结果均表明Y系列化合物均有成为COX-2选择性抑制剂的潜力,并且可能进一步开发为新型抗肿瘤药物。在Inh A抑制剂部分,化合物RB23具有与阳性对照三氯生和异烟肼相当的结核分枝杆菌烯酰基-酰基载体蛋白还原酶抑制作用和结核分枝杆菌生长阻断作用。对人类胚胎细胞的毒性也很低。ADMET分析表明了RB系列化合物的虚拟成药性。对接模拟揭示了可能的结合模式,其中关键残基为Ser20,Phe149,Lys165和Thr196。总而言之,本研究基于两种氧化还原酶COX-2和Inh A设计了多个系列化合物,其中多个化合物表现出较好的活性,为抗肿瘤和抗菌药物的的开发提供了新的设计思路,具有广阔的发展前景。