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目的:探讨胰高糖素样肽1受体激动剂利拉鲁肽对肥胖糖尿病小鼠糖代谢和银屑病皮肤损伤的作用及与白细胞介素23/辅助T17细胞信号轴表达的关系方法:36只7周龄无特殊病原菌(SPF)级雄性糖尿病纯合子(db/db)及其野生型(wt/wt)小鼠,基础饲料适应性喂养1周后随机分为六组,其中A组(野生型+凡士林+双蒸水)(wt/wt+vaseline+vehicle)、B组(野生型+咪喹莫特+双蒸水)(wt/wt+IMQ+vehicle)、C组(糖尿病+凡士林+双蒸水)(db/db+vaseline+v ehicle)、D组(糖尿病+凡士林+利拉鲁肽)(db/db+vaseline+Liraglutide)、E组(糖尿病+咪喹莫特+双蒸水)(db/db+IMQ+vehicle)、F组(糖尿病+咪喹莫特+利拉鲁肽)(db/db+IMQ+Liraglutide),每组均为6只;第8周末各组小鼠禁食不禁水12h,称量体重及空腹血糖并开始进行相应药物干预,其中D组、F组小鼠给予利拉鲁肽(Liraglutide)(300ug/kg)腹腔注射,1次/日,干预时间为4周;A、B、C、E组小鼠给予等体积双蒸水(vehicle)腹腔注射作为对照;在利拉鲁肽干预4周末,麻醉小鼠并将其背部毛发剔除,裸露一定面积背部皮肤;其中B、E和F三组小鼠将咪喹莫特乳膏(imiquimod cream)(62.5mg/只)均匀涂抹于小鼠背部,A、C和D三组小鼠同期涂抹等量凡士林乳膏(vaseline cream)作为对照,各组均连续涂抹7天,涂抹期间每天进行银屑病皮损面积和严重度指数(P ASI)评分;干预结束时所有小鼠置入代谢笼,禁食不禁水12h收集尿液并测量体重,空腹血糖,随即处死并收集小鼠血液、背部皮肤组织;其中尿液用于测量尿肌酐与尿白蛋白;小鼠血清用于测量血清胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(Hb A1c)、游离脂肪酸(FFA)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr);皮肤组织一部分提取总RNA用于检测白细胞介素-23(IL-23)、白细胞介素-17、白细胞介素-22、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)mRNA表达,另一部分通过固定组织石蜡包埋并进行HE染色及免疫组织化学染色(IHC),观察皮肤表皮细胞层数和炎细胞浸润数目及白细胞介素-23、白细胞介素-17、白细胞介素-22、肿瘤坏死因子-α因子的表达。结果:1.一般指标及糖代谢指标:干预4周末,与A组比较,B组小鼠体重无明显变化,C、D、E和F四组小鼠体重明显增高(P<0.05),但C、D、E和F组小鼠各组间未见明显差异(P>0.05);与C组比较,D和F组小鼠空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR水平有所下降(P<0.05);与A组比较,B组小鼠空腹血糖水平有所下降(P<0.05),空腹胰岛素水平有所升高(P<0.05),但HOMA-IR水平变化无统计学差异(P>0.05);与C组比较,D、E和F三组小鼠糖化血红蛋白水平有所降低,但无统计学差异(P>0.05);与E组比较,F组小鼠空腹血糖、HOMA-IR有所降低(P<0.05),糖化血红蛋白和空腹胰岛素有所降低,但无统计学差异(P>0.05);2.脂代谢指标:干预4周末,与A组比较,B组小鼠血清游离脂肪酸、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇含量无明显变化(P>0.05),但甘油三酯有所升高(P<0.05),高密度脂蛋白胆固醇有所降低(P<0.05);与C组比较,D和F组小鼠游离脂肪酸、甘油三酯水平有所降低(P<0.05)、高密度脂蛋白胆固醇水平有所升高(P<0.05),但总胆固醇未见明显变化(P>0.05);与C组比较,D组小鼠低密度脂蛋白胆固醇水平明显降低(P<0.05),但F组小鼠低密度脂蛋白胆固醇水平变化无统计学差异(P>0.05);与E组比较,F组小鼠游离脂肪酸、甘油三酯含量降低(P<0.05),高密度脂蛋白胆固醇含量升高(P<0.05),总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇未见明显差异(P>0.05);3.肾功能指标:干预4周末,与A组比较,B组小鼠血肌酐、血尿素氮未见明显差异(P>0.05);与C组比较,D、E和F组小鼠血肌酐未见明显变化(P>0.05),D和F组小鼠血尿素氮水平有所下降(P<0.05);与A组比较,B组小鼠尿白蛋白与肌酐比值未见明显变化(P>0.05),与C组比较,D和F组小鼠尿白蛋白与肌酐比值明显下降(P<0.05);与E组比较,F组小鼠血尿素氮和尿白蛋白肌酐比值明显下降(P<0.05),但血肌酐未见明显变化(P>0.05);4.皮肤肉眼观改变:干预4周后,A、C和D组小鼠皮肤稍光滑,未见明显毛发生长。与A组比较,B、E和F组小鼠背部皮肤出现明显红斑、脱屑、皮肤增厚等症状,PASI评分明显升高(P<0.05);与B组比较,E组小鼠背部皮肤红斑、脱屑、皮肤增厚程度及PASI评分均有所升高(P<0.05),与E组比较,F组小鼠背部皮肤红斑、脱屑、皮肤增厚程度及PASI评分均有所降低(P<0.05);5.皮肤组织HE染色变化:干预4周末,与A组小鼠比较,B、E和F组小鼠背部皮肤组织HE染色显示其表皮组织增厚,细胞层数明显增加(P<0.01),角化层明显增多,炎细胞浸润明显(P<0.01);与B组比较,E组小鼠其表皮组织增厚程度更为明显,细胞层数增加(P<0.05),炎细胞浸润数目增加(P<0.05);与E组比较,F组小鼠其表皮组织增厚程度减轻,细胞层数减少(P<0.05),炎细胞浸润数目减少(P<0.05);6.皮肤组织IL-23、IL-17、IL-22、TNF-α相对mRNA表达:干预4周末,通过其荧光定量PCR结果分析发现:与A组比较,B、E和F组小鼠背部皮肤组织IL-23、IL-17、IL-22、TNF-α相对mRNA表达量均显著增高(P<0.01);与B组比较,E组小鼠背部皮肤组织IL-17、IL-22、IL-23、TNF-α相对mRNA表达量有所升高(P<0.05);与E组比较,F组小鼠背部皮肤组织IL-17、IL-22、IL-23、TNF-α相对mRNA表达量有所降低(P<0.05);7.皮肤组织IL-23、IL-17、IL-22、TNF-α相对蛋白表达:干预4周末,通过皮肤组织免疫组织化学染色发现,与A组比较,B、E和F三组组小鼠背部皮肤组织IL-23、IL-17、IL-22、TNF-α相对表达量显著增高(P<0.01);与B组比较,E组小鼠IL-17、IL-22相对表达量有所升高(P<0.05),而IL-23和TNF-α相对表达未见明显变化(P>0.05);与E组比较,F组小鼠背部皮肤组织IL-23、IL-17、IL-22、TNF-α相对表达量均有所降低(P<0.05);8.皮肤组织IL-23、IL-17、IL-22、TNF-α相对mRNA表达与PASI评分相关性分析:IL-23、IL-17、IL-22、TNF-α分别与PASI评分呈正相关,相关系数为r分别为0.9153、0.9457、0.9436、0.8989(P均<0.01)。结论:1.肥胖糖尿病小鼠其银屑病皮肤炎症程度及病理变化较非肥胖糖尿病表型小鼠更为严重,推测糖尿病会加重银屑病皮损症状;2.咪喹莫特在诱导银屑病皮损同时会影响小鼠糖脂代谢;3.利拉鲁肽可以改善肥胖糖尿病小鼠糖脂代谢及降低蛋白尿水平;4.利拉鲁肽可以改善肥胖糖尿病小鼠的银屑病皮损症状,降低其皮肤炎症程度及病理改变,降低背部皮肤组织IL-23、IL-17、IL-22和TNF-α蛋白和mRNA表达。5.利拉鲁肽改善肥胖糖尿病小鼠银屑病皮损症状可能与调节糖代谢、脂代谢紊乱及抑制皮肤组织IL-23、IL-17、IL-22和TNF-α等因子的表达有关。