【摘 要】
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目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种病因与发病机理十分复杂,影响老年人群健康的最主要神经退行性疾病之一,以认知功能进行性减退为最显著的临床表征,主要神经病理变化为脑内淀粉样斑块的沉积和神经纤维缠结。临床上,除认知功能障碍外,患者还时常伴有抑郁焦虑、攻击行为增加、节律异常、幻听幻视等神经精神症状,这些症状不仅严重地影响了患者和看护人员的生活质量,还可能加速患者的认
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目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种病因与发病机理十分复杂,影响老年人群健康的最主要神经退行性疾病之一,以认知功能进行性减退为最显著的临床表征,主要神经病理变化为脑内淀粉样斑块的沉积和神经纤维缠结。临床上,除认知功能障碍外,患者还时常伴有抑郁焦虑、攻击行为增加、节律异常、幻听幻视等神经精神症状,这些症状不仅严重地影响了患者和看护人员的生活质量,还可能加速患者的认知功能减退。然而,目前这类症状发生与发展的机制尚不清楚。内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex,m PFC）在AD病变进展中发挥着重要的作用。研究发现,投射到丘脑、上丘以及脑干等端脑外区域的锥体束（pyramidal tract,PT）神经元,对摄食、攻击、睡眠、情绪等非认知功能具有重要的调控作用。因此,AD病变中m PFC区域内PT神经元很可能介导了患者的神经精神症状的发生。此外,PT神经元根据投射和表达特征可以被划分为PTA-type和PTB-type两类。目前尚不清楚这两类神经元在AD病变中是否存在不同的病理学变化,对神经精神症状的发生是否发挥不同的作用。因此,本论文研究（1）通过病毒的逆向示踪标记、全细胞记录、化学遗传、单细胞定量PCR、免疫荧光、基因过表达干预等技术,分别观察了AD小鼠模型中两类PT神经元的电生理变化特征,并解析了PTA-type神经元的电生理活性异常改变的机制。研究结果为阐明AD神经精神症状的发生机制,探索干预治疗方案提供了新的依据。方法:本研究使用3x Tg小鼠作为AD的疾病模型,野生型小鼠（WT）作为实验对照。（1）分别使用社交行为测试和原住民-入侵者测试观察两类小鼠的攻击行为,并比较分析3x Tg小鼠的攻击行为是否增加;（2）通过记录电生理特征和逆向示踪病毒神经元标记等手段,对PT神经元及其亚类型进行区分,分别记录各类神经元的内在兴奋性,比较分析3x Tg小鼠各类神经元电生理活性的变化特征;（3）通过化学遗传技术特异性地干预PTA-type神经元,观察其对小鼠攻击行为的影响;（4）使用单细胞RTq PCR和免疫荧光,定量分析3x Tg小鼠PTA-type神经元Kv6.3表达水平的变化特征;（5）在3x Tg小鼠的PTA-type神经元中过表达Kv6.3,观察这些神经元的电生理活性和小鼠的攻击行为的异常变化是否能够被改善或逆转。结果:（1）与野生型小鼠相比,3x Tg小鼠在两类行为学测试中均表现出了更强的攻击行为,且出现了一定程度的回避行为的降低;（2）3x Tg小鼠PT神经元的内在兴奋性变化和动作电位的变化之间无直接关联。与WT小鼠相比,3x Tg小鼠神经元的动作电位半宽增加、数量降低,但内在兴奋性反而升高;（3）PTA-type和PTB-type神经元电生理特征分别表现出了总体变化中相互分离的两类异常。PTA-type神经元内在兴奋性升高,动作电位数量增加。PTB-type神经元动作电位半宽增加,动作电位数量降低;（4）激活或抑制PTA-type神经元可以增加或降低小鼠的攻击行为;（5）3x Tg小鼠PTA-type神经元的Kv6.3表达降低。特异性地在此类神经元中过表达Kv6.3可以逆转小鼠的电生理和攻击行为异常。结论:本论文研究了m PFC中PTA-type神经元介导3x Tg小鼠攻击行为增加的机制。结果表明,m PFC中的PT神经元在3x Tg小鼠地发生了多样性的变化。由于PTA-type神经元的异常更为明显,且其投射与攻击行为更为相关,因此,后续研究以PTA-type神经元为核心进行开展。投射至丘脑和中脑的PTA-type神经元的兴奋性增加,引起了3x Tg小鼠攻击行为的异常。Kv6.3钾离子通道蛋白的表达下降可能是PTA-type神经元兴奋性增加的原因。提高Kv6.3表达水平能够显著地降低PTA-type神经元的兴奋性、缓解3x Tg小鼠的异常攻击行为。综上所述,本研究解析了AD小鼠攻击行为增加的神经元特异性机制,研究的结果为m PFC神经元类型的划分和功能提供了新的实验依据,也为探索和发现AD病变伴随的精神症状的干预治疗方案提供了方向。
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