基于柔性介孔有机氧化硅纳米平台实现乳腺癌诊疗一体化研究

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研究目的探索柔性介孔纳米平台在肿瘤药物递送过程中包括体内血液循环时间、肿瘤富集、瘤内渗透及肿瘤细胞摄取方面的优势,并基于此展开其用于乳腺癌成像与治疗一体化的研究。研究方法通过NaOH优先刻蚀的策略以及荧光分子Cy5.5的修饰得到柔性介孔荧光纳米探针(SMONs-HA-Cy5.5)。通过共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)和细胞流式分析仪比较MCF-7细胞对柔性探针和其对应硬质探针的摄取差异;以MCF-7细胞株构建体外3D肿瘤细胞球模型,通过CLSM观察比较两种探针对细胞球的渗透能力差异;通过测定尾静脉给药后不同时间节点小鼠血样中硅的含量,计算并拟合得到两种探针的血液半衰期曲线;通过小动物活体荧光成像仪观测并比较两种探针在MCF-7荷瘤鼠体内的肿瘤富集量的差异;以抗CD31抗体染色肿瘤血管,通过共聚焦显微镜观察比较柔性纳米探针及其硬质探针的瘤内分布情况的差异。最后,在探针上进一步修饰光敏剂chlorin e6(Ce6)构建柔性纳米诊疗平台,并比较柔性诊疗平台及其硬质对应物在细胞层面及小动物层面的抗肿瘤疗效。研究结果:原子力显微镜的结果显示柔性探针的杨氏模量仅为其对应硬质探针的1/3(24.2 MPa vs.79.2MPa),但细胞摄取实验表明MCF-7对柔性介孔纳米探针的摄取效率是其对硬质探针的2倍(40.96%vs.23.85%);柔性介孔有机氧化硅在体内的终末相半衰期(8.49 h)约为硬性对照物的3倍(3.07 h),延长的血液循环时间使得柔性探针的肿瘤富集量也得到双倍的提升。此外,柔性介孔有机氧化硅可提高纳米颗粒的肿瘤渗透深度,它在细胞球中的渗透深度较其硬质对应物提高了30μm;且离体的瘤内分布数据也表明柔软的纳米探针更容易从肿瘤血管中向外渗出,其在致密的细胞外基质中扩散更远,在乳腺癌肿瘤组织中的穿透深度大幅提高了16倍(43μm vs.2.72μm)。在柔性介孔探针进一步修饰Ce6构建纳米诊疗平台,该柔性介孔纳米平台对乳腺癌的治疗效果更加显著。结论柔性介孔纳米平台在肿瘤药物递送过程中包括血液循环时间、肿瘤富集、瘤内渗透及肿瘤细胞摄取方面均更加具有优势,此外,在后续基于柔性介孔纳米平台的肿瘤光动力治疗中,其对乳腺癌细胞的杀伤作用也更加显著。这些结果显示调节介孔材料的柔软度可以为设计一种长循环、高渗透性的纳米诊疗平台提供一种新的策略,在未来的肿瘤治疗中具有巨大的潜力。
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