背景全球范围内,肺癌的死亡率一直稳居各大癌种之首,其发病率也是居高不下,是威胁人类健康的重大公共卫生问题。接近世界人口 1/5的中国人群贡献了全球约22%的新发癌症病例和27%的癌症相关死亡病例。2016年发表在《CA:A Cancer Journal for Clinicians》上发表的一篇纳入2009-2011年中国72个区域、6.5%的中国人口的癌症患者数据分析显示:我国男性肺癌发病率和相关的死亡率居各癌种榜首,女性肺癌的发生率稳居第二位,仅次于乳腺癌,但是女性肺癌相关死亡率也是最高的1。肺癌一直被认为是侵袭性高、致死性快、预后差一种呼吸系统肿瘤性疾病,但是随着诊疗技术的提高,低剂量螺旋CT(LDCT)广泛应用于肺癌筛查,越来越多呈惰性生长方式的早期肺癌进入人们的视野。如何识别惰性肺癌,避免过度治疗,最大化患者获益,是所有研究者致力的研究方向。什么是惰性肺癌?2012年,Giulia Veronesi等人认为,对于低剂量螺旋CT连续随访观察的患者的肿瘤体积倍增时间(VDT)来简明地定义惰性肺癌,他们认为VDT≥600天的这类肿瘤可以被认为是惰性肺癌。2015年,Prashanth M.Thalanayar和他的同事们详细地定义了惰性肺癌,通常在肿瘤的筛查过程中被发现;可能患者一生都不会出现肺癌相关的症状,更不会导致肺癌相关性死亡。在一些文献中其他作者可能也有不同的定义,他们以PET/CT诊断为依据,进一步量化相关指标。他们认为VDT≥600天,最大标准化摄取值(SUVmax)≤1即可诊断为惰性肺癌。尽管如此多关于早期惰性肺癌的研究,但是到目前为止还没有关于惰性肺癌比较明确的定义。值得我们关注的是关于“缓慢生长”和“惰性生长”的概念,在很多研究中并没有明确将这两个概念区分开来,通常缓慢生长是指 400 天 ≤ VDT<600 天。2003 年,基于 Mayo Lung Project(MLP)和Memorial Sloan-Ketterimg Cancer Center(MSK)胸片筛查数据的研究分析显示分别有2%和7%的惰性发生率,其中就以VDT>400天作为惰性肺癌的诊断标准。2007年,Rebecca M.Lindell报道了,单中心前瞻性的基于低剂量螺旋CT肺癌筛查研究结果表明,惰性肺癌的发生率为27%,他也以VDT>400天作为诊断惰性肺癌的标准。2012年,一项回顾性队列研究的结果显示,缓慢生长型肺癌和惰性生长型肺癌约占肺癌发生率的25.8%。2014年,大型前瞻性肺癌筛查临床研究——国际肺癌筛查研究(NLST)研究结果显示,过度诊断的肺癌占约低剂量螺旋CT发现肺癌的18.5%。基于来自NLST,the Prostate,Lung,Colorectal and Ovarian trial(PLCO),the Surveillance,Epidemiology,and End Results program,和U.S.Smoking History Generator的数据建模研究结果显示对于筛查发现的肺癌,其过度诊断的发生率在8.7%到13.5%。不同的方法学可能会导致肺癌过度诊断的发生率的不一致性,但是,不可否认的一点是,惰性肺癌确实存在。但是目前惰性肺癌的研究主要集中于早期肺癌。远处转移是肺癌相关死亡的主要原因,其中呼吸系统转移发生率居所有系统第四位,肺癌患者呼吸系统转移率约为18%,肺腺癌患者呼吸系统转移率约占22%。据报道,胸膜转移率约占非小细胞肺癌的1%-7%,在已有转移的患者中胸膜转移占比可上升至10%。根据地8版TNM分期纳入的1999-2010年患者数据分析显示胸腔内播散患者的中位生存时间为11.5个月。Ⅳ期患者的治疗以全身系统性治疗为主,根据基因状态和PD-L1表达的不同可以采用化疗、靶向、免疫治疗。手术,作为一种局部治疗方式,通常认为是Ⅳ期肺癌患者不可取的一种治疗方式。但是,一系列回顾性研究的结果显示,胸腔内播散的非小细胞肺癌肺癌患者接受主病灶切除可以明显延长患者的生存时间,其生存时间波动在13到64个月,最短的生存时间也显著长于11.5个月。一项meta分析结果也显示主病灶切除有利于改善患者的生存。但是手术作为非标准治疗,对于已经接受手术治疗的胸腔内播散患者,接下来应该采用何种治疗方式?目前还没有关于这方面的研究。本研究首次尝试去研究对于已经接受了主病灶切除Ⅳa患者接下来采取何种治疗方式更优,并通过二代测序尝试从分子学角度去解释胸腔内播散患者生存差异的内在原因。第一部分 随访观察:复发型和术中偶然性胸腔内播散肺腺癌的可选治疗策略目的据既往研究报道,胸腔内播散的晚期非小细胞肺癌是预后相对较好,并且是非适应症手术的显著获益人群。手术是Ⅳ期胸腔内播散型肺癌的非标准治疗,因此接下来的治疗方式也无标准可言。既往也无类似的相关研究,因此本研究通过回顾性数据分析尝试去探究复发型和术中偶然性发现胸腔内播散肺腺癌接受主病灶切除后患者接下来的治疗方式中何种治疗方式更优。方法回顾性收集接受根治性手术治疗的早期pⅠA-pⅢA期肺腺癌,肿瘤复发模式为胸腔内播散,并且胸腔内播散经病理确认;或计划行肺癌根治术的可手术早期肺癌,但胸腔探查发现术前影像不可见的胸腔内播散,胸腔内播散经术中快速冰冻和术后石蜡病理确认,且接受主病灶切除的非小细胞肺癌患者的一般资料、病理分型、N状态、基因状态、初始治疗方式等指标,随访至疾病进展时间、失访或死亡,记录患者无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS),并记录患者从确诊到开始治疗的时间间期(Time to treatment interval,TTI)。用Kaplan-Meier来绘制患者生存曲线,log-rank检验来比较组间患者生存差异,Cox比例回归风险模型多因素分析患者PFS和OS相关的预后因子。结果本研究共纳入广东省人民医院131符合入组标准的患者,其中复发为胸腔内播散组(r-M1a)患者64例,术中发现胸内播散并接受主病灶切除(s-M1a)’患者67例。131例患者按初始治疗方式可以分成化疗、靶向治疗和随访观察三组,患者的PFS分别为14.7,41.0和31.0个月[95%可信区间(confience interval,CI),18.59-28.08;P<0.001]。各自的 OS 分别是 48.83,42.6 和 38.9 个月(95%CI,32.51-47.09;P=0.703)。靶向治疗组和随访观察组患者的PFS无显著统计学差异(P=0.417)。TTI<3个月组和TTI≥3个月组患者的PFS和OS分别是18.5月和31.0月(95%CI,18.59-28.08;P=0.001),43.8 月和 38.9 月(95%CI,33.51-47.09;P=0.957)。多因素分析显示性别(P=0.028)和初始治疗方式(P<0.001)是PFS独立的预后因子,化疗组患者的进展风险是随访观察组患者的3.0倍。结论我们的研究结果显示随访观察并没有缩短接受主病灶切除胸内播散非小细胞肺癌患者的生存时间,因此对胸内播散型肺腺癌初始采用随访观察是一种可选的治疗策略。由于回顾性研究的证据级别不足,这个结论有待前瞻性的研究进一步验证。第二部分缓慢进展型和快速进展型胸腔内播散肺腺癌分子机制差异及原发灶和转移灶间分子机制差异目的肺癌是一种高度异质性疾病,具有相似基线特征的患者临床预后也有差异显著。我们之前的研究提示,在患者基线特征平衡时,胸腔内播散患者其生存差异显著,存在预后极好和预后极差的患者。目前尚无关于晚期肺癌快速和缓慢进展的分子机制的研究,也无关于肺癌原发灶和转移灶之间分子差异的研究,因此我们设计了该研究去探究缓慢进展型和快速进展型患者之间的分子差异,以及原发灶和转移灶之间的分子差异。方法该数据包括两部分,即复发型胸内播散型非小细胞肺癌和术中发现的胸内播散型非小细胞肺癌。根据我们的入排标准共纳入54例患者,将患者的无进展生存时间(PFS)由小到大进行排序,取四份位数点,纳入前25%和后75%的患者,分别定义为快速进展组和缓慢进展组,每组个13例患者,但是其中5例患者无肺或胸膜转移灶标本。我们送检了 26例原发灶标本和21例转移灶标本进行全外显子组测序来探究快速进展组和缓慢进展组,原发灶和转移灶之间的分子机制差异。用Kaplan-Meier和多因素Cox比例回归风险模型分析比较体细胞突变和患者临床特征的关系。用MutSigCV软件筛选驱动基因。结果我们首先分析了快速进展组(dramatic progression,DP)和缓慢进展组(gradual progression,GP)的原发病灶体细胞突变,提示快速进展组有更高频的拷贝数变异(somatic copy number alteration,SCNA),生存分析显示SCNA越高的患者PFS越差,并且差异具有统计学意义(P=0.016)。进一步分析显示染色体18q缺失患者更易发生进展,PFS较未缺失患者有PFS缩短趋势,但是差异无统计学意义(P=0.107)。驱动基因筛选提示PTEN和GNAS基因在快速进展组有富集,并且有PTEN(P=0.002)和GNAS(P=0.002)基因突变的患者预后相对较差。胸膜转移灶和原发灶相比,转移灶有相对高的突变负荷(P=0.105)和显著增多的体细胞突变(P=0.035)。结论缓慢进展组患者组患者的基因组相对更加稳定。高的基因组不稳定性、PTEN和GNAS和染色器18q缺失可能和疾病快速进展有关。