目的我们已证实肝癌患者中癌旁巨噬细胞高表达与患者预后呈负相关;而通过脂质体或者唑来膦酸去除小鼠肝癌原位模型内巨噬细胞后,可明显加强索拉非尼疗效,由此推测肿瘤微环境中的巨噬细胞可能参与索拉非尼的耐药。我们也证实低剂量索拉非尼促进巨噬细胞向M2型极化,结合临床研究提出索拉非尼的血浆浓度常常低于其治疗标准量,据此推测低剂量索拉非尼诱导的M2型极化可能参与索拉非尼的耐药过程。NF-kB信号通路被认为与巨噬细胞极化状态相关,也证实低剂量索拉非尼刺激巨噬细胞后促进该通路相关蛋白P50入核促进M2型极化,该通路抑制剂Bay11-7082可抑制P50入核而影响M2型极化,抑制肝癌细胞的侵袭转移。本研究拟通过体内实验探讨低剂量索拉非尼对M2型极化状态改变与肝癌细胞侵袭转移能力的影响,并通过一种可运用于临床的NF-kB信号通路抑制剂姜黄素干预M2型极化进而提高索拉非尼的疗效。方法1、构建小鼠肝癌原位模型,平均四组,对照组,索拉非尼组,姜黄素组及联合用药组,连续用药3周后,处死小鼠,获取小鼠肝脏标本,比较各组小鼠肿瘤直径差别。2、获取小鼠外周血及脾脏,流式细胞术比较四组小鼠外周血及脾脏单细胞悬液中M1、M2型巨噬细胞的所占比例。结果1、肝癌标本中,相比对照组,索拉非尼组肿瘤直径有减少趋势,联合用药组肿瘤直径明显减少(P<0.05);相比索拉非尼组,联合用药组肿瘤直径也明显减少。2、外周血中,相比对照组,索拉非尼组M1、M2型比例及之和明显增多(P<0.05),索拉非尼组M2/M1比值有升高趋势;联合用药组M1、M2型比例及之和并无明显变化,联合用药组M2/M1比值明显降低(P<0.05)。3、脾脏中,相比对照组,索拉非尼组M1、M2型比例及之和无明显改变,索拉非尼组M2/M1比值明显降低(P<0.05);联合用药组M1及M1、M2型比例及之和明显增多(P<0.05),联合用药组M2/M1比值也明显提高(P<0.05)。结论1、低剂量索拉非尼引起外周血中M1、M2型巨噬细胞及总和均明显增多,且有向M2型极化的趋势,肿瘤有所缩小但不明显,说明低剂量索拉非尼可能因诱导巨噬细胞M2型极化,产生部分促进肿瘤侵袭转移的副作用。2、姜黄素联合后,低剂量索拉非尼所引起外周血中M1、M2型巨噬细胞及总和的明显增多被抵消,且明显逆转向M2型极化趋势,肿瘤也明显缩小,姜黄素通过逆转向M2型极化来逆转肝癌细胞的侵袭转移。3、相反,低剂量索拉非尼引起脾脏中M1、M2型巨噬细胞及总和均无明显变化,并无向M2型极化的趋势,联合姜黄素后,明显向M2型极化,可能因微环境不同所致。