【摘 要】
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[目的]本研究拟通过评估吲哚胺2,3-双加氧酶1（Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1）的表达,分析其与临床病理资料、生存数据及肿瘤免疫微环境之间的关系,以确定 IDO1 在上尿路尿路上皮癌（Upper tract urothelial carcinoma,UTUC）中的预后价值。并进一步构建基于IDO1表达的免疫分类器,为肿瘤预后预测、个性化免疫治疗提供科学依据。
【基金项目】
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昆医联合专项（2018FE001-090）；
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[目的]本研究拟通过评估吲哚胺2,3-双加氧酶1（Indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1）的表达,分析其与临床病理资料、生存数据及肿瘤免疫微环境之间的关系,以确定 IDO1 在上尿路尿路上皮癌（Upper tract urothelial carcinoma,UTUC）中的预后价值。并进一步构建基于IDO1表达的免疫分类器,为肿瘤预后预测、个性化免疫治疗提供科学依据。[方法]我们获取了来自2个独立队列的173例UTUC肿瘤组织,将研究人群按3:2的比例随机分为训练组和验证组。以总体生存期（Overall survival,OS）、无病生存期（Disease-free survival,DFS）为观察终点。通过免疫组织化学染色、免疫组织荧光染色方法评估组织中免疫抑制分子IDO1、细胞程序性死亡-配体1（Programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1）、程序性死亡受体 1（Programmed cell death 1,PD1）的表达以及CD4+/CD8+/Foxp3+T细胞的浸润情况;搜索基因表达综合数据库相关数据,采用分层聚类算法、基因富集分析探究IDO1与耗竭型CD8+T细胞相关基因的相关性;使用Kaplan-Meier曲线、Log-rank法比较各因素的生存差异,使用Cox风险比例回归模型进行预后分析;Lasso-logistic回归模型构建基于IDO1 TC/CD8 TIL/PD-L1 IC表达的免疫分类器,并通过接受者操作特征曲线及曲线下面积评估了其预后预测的准确性。[结果]1.肿瘤细胞上IDO1高表达患者的OS和DFS显著低于IDO1低表达患者（OS:训练组P=0.003,验证组P=0.004;DFS:训练组P=0.013,验证组P=0.006）;2.肿瘤细胞上IDO1的高表达促进了 Foxp3+调节性T细胞（P<0.001）、CD4+T细胞（P=0.044）、CD8+T细胞（P=0.004）的浸润,显著提高Foxp3+/CD8+比值（P=0.001）。CD8+T细胞浸润多的肿瘤患者预后不佳（P=0.010）,且只有在CD8+T细胞浸润多的组内,肿瘤细胞IDO1的表达才具有预后意义（P=0.003）。除此之外,IDO1的高表达可增加CD8+T细胞上耗竭相关的免疫检查点表达;3.免疫细胞上PD-L1的高表达与肿瘤患者较差的OS、DFS相关（OS:P=0.001,DFS:P=0.010）。4.肿瘤细胞上IDO1和免疫细胞PD-L1的表达不相关（P=0.51）;5.构建了基于肿瘤细胞IDO1表达、肿瘤浸润性CD8+T细胞和免疫细胞PD-L1表达水平的免疫分类器;时间依赖性的接受者操作特征曲线分析结果显示曲线下面积在训练队列中为0.79（95%CI.0.65-0.93）,验证队列中为0.75（95%CI:0.58-0.92）,均优于肿瘤TNM分期及其他免疫相关因素。[结论]作为UTUC不良预后的独立预测因子,肿瘤细胞上IDO1有望成为潜在的免疫治疗靶点。基于IDO1 TC/CD8 TIL/PD-L1 IC表达的免疫分类器具有更为准确的免疫预后预测能力,可为UTUC患者的个性化风险分层及临床治疗提供新的思路。
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