一、研究背景及目的现阶段所进行的新药临床试验设计方法中，由于以安慰剂为对照的优效性临床试验存在伦理方面的问题，以阳性药为对照的非劣效性临床试验越来越成为新药临床试验的主流。在生存资料的非劣效性试验中，目前使用最广泛的统计分析方法是半参数法中的Cox比例风险模型，但是该方法要求数据满足比例风险模型假设。当数据不满足比例风险假设时，该方法就不再适用。非参数法由于所需假设条件少，稳健性高，在临床试验的统计分析中得到了广泛的应用。为了弥补Cox比例风险模型的不足，研究者们针对生存资料，提出基于单个时间点的生存函数，中位生存时间等统计量的非参数方法。尽管有多种对数据分布不作要求的非参数方法可供应用，但是由于生存时间常常受到协变量的影响而现有的非参数方法都仅考虑到生存函数或者风险率本身，没有考虑到协变量可能造成的偏倚，因此在该领域尚无行之有效的统计方法。本研究拟以Tangen等提出的非参数方法为依托，突破对数据分布的限制，综合考虑协变量对生存时间的影响，构建检验生存资料非劣效性的假设检验和统计量，形成一套评价生存资料非劣效性的非参数协方差模型。在此基础上，利用模拟数据和真实数据，综合评价所建立的模型的实际应用价值，解决生存资料非劣效性检验问题，为临床试验数据的正确分析提供科学依据和方法支持。二、方法以Tangen等提出的非参数方法为依托，通过最小加权二乘法来估计回归系数及其方差，并根据非劣效检验的原理，将非劣效界值引入分析中，构建检验生存资料的非劣效性的假设检验和统计量。根据协变量的特征，建立适应相应协变量类型的非参数协方差模型来检验生存资料的非劣效性。而后，为了正确评价所建立非参数协方差模型在检验生存资料的非劣效性中所犯的一类错误概率和检验效能，本文考虑临床试验实践中的各种情况（如协变量类型，数量及其作用的大小等），根据Bender等提出的生存资料的模拟方法，模拟生存时间及其协变量的数据库。在正确建立生存资料模拟数据库的基础上，对所建立的检验生存资料非劣效性的非参数协方差模型进行模拟考证。针对一类错误和检验效能，利用蒙特卡洛方法，比较所建立的方法较传统方法的优劣，综合评价带协变量调整的非参数协方差方法检验生存资料非劣效性的实际应用价值，并对其应用前景提出建议。进一步，本文利用本教研室所承担的临床试验项目对所建立的非参数协方差模型进行实例验证。最后，对检验生存资料非劣效性的带协变量调整的非参数协方差模型的具体流程进行归纳、提炼，形成标准的模型构建步骤，并编制相应的简便易行的计算机程序进行自动分析，以便推广应用。三、结果研究结果显示带协变量调整的非参数协方差模型对数据分布不作要求且在所犯一类错误的概率上与Cox比例风险模型相当，但非参数协方差模型在不同的模型假设下都比较稳定。当协变量对生存时间有影响而Cox比例风险模型未对其进行调整时，其统计推断所犯一类错误概率会迅速膨胀。不仅如此，调整和不调整协变量的Cox比例风险模型得到的处理的回归系数估计值有可能是有较大差别，甚至有可能得到统计学意义完全相反的p值。而无论是否调整协变量，非参数协方差模型得到的处理的回归系数估计值是相似的，这避免了数据分析结果解释的不稳定性。更进一步，我们还考虑了在非劣效试验中对阳性对照药疗效估计的不确定性所带来的影响。结果显示，当阳性对照药在非劣效试验的疗效相对于其在历史试验中的疗效有所降低时，两种方法所犯一类错误的概率都会膨胀，Cox比例风险模型对阳性对照药疗效的改变更加敏感。因此，在非劣效试验中，阳性对照药物的疗效具有稳定性是非常重要的。模拟结果还表明，当协变量对生存时间有影响时，对于非参数协方差模型，调整协变量总能增加检验效能。值得注意的是，与非参数协方差模型不同，在传统差异性检验中，Cox比例风险模型调整协变量能增加检验效能，而在非劣效试验中，当处理组的回归系数大于0且小于非劣效界值时，调整协变量会降低检验效能。无论是基于一个连续性协变量的模拟结果还是扩展到多个不同类型（计量，计数，等级）协变量的模拟结果，我们得到的结论是相似的。这表明我们所建立的非参数协方差模型具有一定的稳定性和可靠性。四、结论本研究所建立的非参数协方差模型，突破对数据分布的限制并能调整处理组与对照组的协变量，在检验生存资料的非劣效性时是非常有用的工具。虽然非参数协方差模型和Cox比例风险模型有不同的假设检验和数理特征，但是它们在回归系数的估计和假设检验的验证上是相互印证和支持的。然而，非参数协方差模型并不能解决临床试验中的所有问题。非参数协方差模型不能估计协变量的作用，或者评价协变量和处理的交互作用。在估计处理的作用上，Cox比例风险模型能提供更多的信息。因此，当有必要对协变量进行调整时，我们建议将两种方法结合使用，以增加结果的可信性和稳健性。此外，本研究所建立的非参数协方差模型尚有许多不成熟的地方，在调整时依协变量，构建基于合成法的非劣效检验统计量等方面都需要进一步的探索和研究。