【摘 要】
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目的:通过实验研究探究清热卡森颗粒治疗肾病综合征的物质基础和作用机制,从而为清热卡森颗粒的临床使用提供科学的理论指导。方法:基于超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）,鉴定分析清热卡森颗粒中的活性成分。48只SD（Sprague Dawley）雄性大鼠随机分为6组,分别为对照组、模型组、清热卡森颗粒低剂量组（0.81 g/kg/d）、清热卡森颗粒中剂量组（1.62 g/kg/d）、清热卡
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目的:通过实验研究探究清热卡森颗粒治疗肾病综合征的物质基础和作用机制,从而为清热卡森颗粒的临床使用提供科学的理论指导。方法:基于超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）,鉴定分析清热卡森颗粒中的活性成分。48只SD（Sprague Dawley）雄性大鼠随机分为6组,分别为对照组、模型组、清热卡森颗粒低剂量组（0.81 g/kg/d）、清热卡森颗粒中剂量组（1.62 g/kg/d）、清热卡森颗粒高剂量组（3.24 g/kg/d）和贝那普利（0.9 mg/kg/d）阳性对照组,各组大鼠均采用灌胃给药。通过尾静脉注射阿霉素（7 mg/kg）,建立肾病综合征大鼠模型。观察各组大鼠的生理状态以及行为的影响;取大鼠尿液,测定尿蛋白含量;取大鼠肾脏切片HE（hematoxylin-eosin）染色观察各组大鼠病理学变化;取大鼠肾脏组织固定后电子显微镜下观察各组大鼠肾小球足细胞变化;全自动生化分析仪分析血清生化学指标TG（total triglycerides）、BUN（urea nitrogen）、TC（total cholesterol）、Cr（creatinine）和ALB（albumin）。网络药理学建立清热卡森颗粒治疗肾病综合征的化合物-靶点-通路网络和蛋白相互作用网络,分析清热卡森颗粒治疗肾病综合征的作用靶点和机制。代谢组学分析清热卡森颗粒治疗大鼠肾病综合征的主要差异代谢物和代谢途径。同时结合网络药理学和代谢组学分析清热卡森颗粒治疗肾病综合征的核心靶点和作用机制。利用Western Blot（WB）实验检测PI3K/Akt/m TOR信号通路相关蛋白和凋亡相关蛋白CASP3和BCL2L1的表达水平;分子对接验证化合物与靶点的亲和力,从而明确清热卡森颗粒治疗肾病综合征涉及的通路和物质基础。结果:根据保留时间和质谱分析结果,我们鉴定得到清热卡森颗粒含有30种活性成分。动物体内实验结果显示清热卡森颗粒能够降低血清中TG、BUN、TC和Cr的水平,而升高血清中ALB水平。同时清热卡森颗粒可以减轻阿霉素诱导的肾病综合征对大鼠肾脏造成的病理损伤。表明清热卡森颗粒具有对肾病综合征大鼠的治疗作用。网络药理学分析结果显示PI3K-Akt信号通路、AGE-RAGE信号通路为主要的作用途径,AKT1、BCL2L1、MTOR、STAT3、EGFR、HSP90AA1、CASP3等靶点可能是清热卡森颗粒治疗肾病综合征的核心靶点。代谢组学分析显示,“D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢”和“丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢”是治疗大鼠肾病综合征的主要靶向代谢途径。结合代谢组学和网络药理学分析结果显示AKT1、BCL2L1、CASP3和MTOR是清热卡森颗粒治疗肾病综合征的核心靶点。WB实验结果验证清热卡森颗粒中剂量组的p-PI3K、p-AKT1、p-m TOR和CASP3的表达水平明显下降,而BCL2L1的表达水平较模型组升高。分子对接结果显示,核心靶点与黄酮类、萜类和酚酸类化合物有很强的亲和力。结论:1.清热卡森颗粒对肾病综合征大鼠有一定的保护作用;2.清热卡森颗粒通过降低尿蛋白、减轻大鼠肾脏病理损伤、降低血清中TG、BUN、TC和Cr的水平,而升高ALB的水平从而发挥保护肾脏的作用;3.清热卡森颗粒通过抑制PI3K/Akt/m TOR信号通路,影响与凋亡相关蛋白BCL2L1,CASP3的表达,促进自噬和抗凋亡,从而发挥保护足细胞和维持肾小管的功能。
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