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对于在凝聚相下的化学反应,考虑到反应速率的计算和反应机理的验证,自由能曲线的计算是必不可少的。然而,在从头算（ab initio,ai）QM/MM水平下,该类自由能曲线的计算是十分昂贵的。尽管半经验方法可以比ai方法快两三个量级,但是由于半经验方法其自身的近似性,其准确度并不是很令人满意。最近,我们提出了一套MBAR+wTP方法,可以高效率地计算得到在ai QM/MM水平下的自由能曲线。在本论文中,我将详细解释该方法,并讨论其适用性,局限性以及我对未来发展该方法的看法。在第二章中,我将详细阐述MBAR+wTP方法的原理与思想。在该方法中,首先要在半经验方法下做伞形采样（umbrella sampling,US）,利用多态Bennett接受比例法（multistate Bennett acceptance ratio,MBAR）分析得到该哈密顿下的自由能曲线,然后利用加权热力学微扰法（weighted thermodynamic perturbation,wTP）进行校正,从而得到在ai QM/MM水平下的自由能曲线。其中,在wTP校正过程中的权重因子是在做MBAR分析时得到的信息,这一点经常被大家所忽视。原始的ai QM/MM自由能曲线可以通过高斯过程回归（Gaussian process regression,GPR）方法来拟合。其中,在该拟合过程中,由于每个数据点是带有噪声的,所以在此工作中该噪声被定义为每个变量点所对应的重权熵值S的负指数值(e-S)。结果表明,该方法可以减少若干个量级的计算量得到非常准确的结果。因此,该方法在研究凝聚相下的化学反应或者酶反应中,具有显著的高效性与实用性。在第三章中,我将MBAR+wTP方法应用到了cyclopentadiene分子与acrylonitrile分子,1-4-naphthoquinone分子之间的Diels–Alder反应研究中,得到了该反应的二维ai QM/MM势能面。因为对于在溶液下的Diels–Alder反应,准确并收敛地计算在ai QM/MM水平下自由能面对于理解该化学反应机理是必不可少的。然而,这样的计算却是十分昂贵的。利用MBAR+wTP方法计算得到在ai QM/MM水平下的活化能垒与实验值十分接近,这表明该方法在研究凝聚相下复杂的化学反应很具有实用性。在第四章中,我进一步将MBAR+wTP方法应用到了cyclopentadiene分子与methyl-vinyl-ketone分子之间的Diels–Alder反应在显式溶剂中的endo型与exo型立体选择性的研究中。此研究要求自由能面的计算要十分准确。结果表明,与在PM6/MM和B3LYP/PCM,MP2/PCM水平下的结果相比,该方法给出的在B3LYP/MM水平下的活化自由能值非常接近实验值。该endo型与exo型立体选择性主要来自于溶剂化效应的影响。但是,从立体选择性的角度来看,我们的方法给出在B3LYP/MM水平下的endo/exo比例值为2,这与实验值仍有着一个量级的差别。尽管在MP2/PCM水平下的endo/exo比例值与实验结果十分接近,但是该水平下的活化自由能值与实验值有着大约5 kcal/mol的偏差。目前,在计算生物物理和计算生物化学领域,许多课题组致力于发展如何高效计算得到在ai QM/MM水平下的自由能的方法。然而,与这些已有的方法相比较而言,我们的方法比较容易实现。尽管如此,我还发现了该方法的一些局限性。在第五章中,我将指出我们的方法所面临的挑战,并设想在不久的将来做进一步的改进。