论文部分内容阅读
癌症是一种严重危害人类生命的重大疾病。化学药物治疗是除外科手术和放疗以外的一种常见的治疗方法。但是小分子抗癌药物有诸多缺点,如在体内容易被破坏,半衰期短,毒副作用大,往往达不到预期的治疗效果,并对患者造成伤害。因此如何将小分子抗癌药物安全有效的运输至体内引起人们广泛重视。聚合物胶束可以增加抗癌药物的溶解性、增加药物的血液循环时间,能降低药物免疫原性,改善药物的体内分布,从而达到提高治疗效果的作用。但是聚合物胶束也面临着一些挑战:(i)静脉注射后,聚合物胶束在血液中被稀释,发生解离,导致药物在到达肿瘤部位前提前释放,治疗效果降低;(ii)聚合物胶束进入肿瘤细胞后,在细胞内的药物释放不完全,药物浓度过低达不到治疗效果。因此,如何在体内保持稳定,在细胞内快速有效释放药物成为药物载体研究的热点。利用人体内存在的pH差异和氧化还原电位的差异,我们设计合成具有pH以及还原双重响应性的药物载体,这种载体是通过主链有二硫键的两亲性聚合物聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚酯在水中自组装形成,聚(2-乙基-2-噁唑啉)为亲水外壳引入pH响应性,有利于胶束从内涵体中逃逸。在聚合物中引入二硫键可以使聚合物具有还原响应性,二硫键在细胞内谷胱甘肽(GSH)作用下断裂,从而快速有效的释放出抗癌药物。论文第一章对纳米药物载体的分类、聚合物胶束的制备和环境响应性胶束的发展做了简介。论文第二章对实验室已经合成的聚合物聚(2-乙基2-噁唑啉)-SS-聚三亚甲基碳酸酯(PEtOz-SS-PTMC)从细胞水平和动物实验水平进行了研究。荷脑胶质瘤的ICR小鼠体内实验表明PEtOz-SS-PTMC胶束能有效的抑制肿瘤在小鼠体内的生长,也证明了pH及还原双重响应性PEtOz-SS-PTMC胶束对脑胶质瘤治疗有着巨大的潜力。论文第三章合成了主链含有二硫键的两亲性聚合物聚(2-乙基-2-噁唑啉)-SS-聚丙交酯(PEtOz-SS-PLA),并且研究了载药胶束在C6细胞内的释放行为。PEtOz-SS-PLA胶束的临界胶束浓度均在9 mg/L以下,胶束稳定性良好。体外释放实验证明在模拟细胞内环境下,PEtOz-SS-PLA胶束迅速解离,可以快速释放出包载的抗癌药物,对癌细胞(C6)生长有着显著的抑制作用。激光共聚焦(CLSM)实验表明6 h后药物可进入细胞核。因此,生物降解的双重敏感的PEtOz-SS-PLA胶束在癌症治疗方面有潜在的应用价值。本文第四章对论文工作进行了总结,并提出了展望。