面向结肠肿瘤和化疗损伤诊断的太赫兹检测方法研究

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为提升结肠癌患者的临床治疗和预后效果,针对结直肠癌的早期精准诊断及化疗损伤鉴别至关重要,而这方面的新型检测技术具有重要研究价值和应用前景。在目前的传统临床肿瘤诊断手段中,组织活检存在有创检测的弊端,影像学和内镜学检测存在早期诊断假阴率高的不足,而血液检查又存在对患者化疗轻度损伤检测的特异性不足的问题,这些都会对肿瘤患者的治疗与预后造成不利影响。而太赫兹光谱技术因其安全无损、无标记且无需反应底物等优势,在肿瘤诊断和化疗损伤鉴别方面引起了学界的关注。本论文针对结肠肿瘤检测和化疗损伤鉴别问题,研究并提出了相应的基于机器学习的太赫兹时域光谱检测系列方法。论文的主要创新工作如下:(1)为实现结肠癌细胞系病变与否的判别,提出了一种基于水合作用太赫兹特异性特征的结肠细胞系定性检测方法。通过研究一定细胞浓度范围内正常细胞系和结肠癌细胞系的太赫兹特征响应,探究了太赫兹频域特征参数吸收系数、折射率和介电损耗角正切对结肠癌细胞系的敏感性,并进行了正常细胞系和结肠癌细胞系的定性检测。研究表明,皮秒尺度水合过程特性差异导致了不同细胞系的差异化太赫兹响应。培养基环境中吸收系数对结肠癌细胞系较敏感,建模后得到较优的识别结果,准确率达93.8%。该方法初步验证了太赫兹光谱技术用于肿瘤细胞检测的可行性。(2)为实现肿瘤细胞系的分类鉴别,提出了一种结合肿瘤病理信息的太赫兹结肠癌细胞系分类检测方法。研究了不同细胞浓度下细胞系频域特征的相似性与差异性;为深度挖掘样本有效信息,对太赫兹敏感参数进行了特征融合;采用最大信息系数对病理相关的强相关特征进行筛选,探究了建模的较优特征维度,并建立了结肠癌细胞系的分类模型。研究表明部分特征与色氨酸、亮氨酸、苏氨酸等结肠癌细胞中存在的生物标志物的太赫兹指纹响应具有强相关性,提高了细胞系分类模型的特异性以及可解释性;这一判别模型在验证集中得到了80.1%的分类准确率。该研究为基于太赫兹光谱技术的细胞系定性与定量检测提供了理论和实验基础。(3)为鉴别结肠癌化疗治疗过程中引发的肝脏损伤情况,提出了一种基于太赫兹谱图特异性主成分提取的化疗损伤程度定性检测方法。针对样本表面不平滑、光斑照射成分不均产生的异常数据,利用时域特性参数峰峰值和时延进行了异常数据清洗;通过主成分分析法对太赫兹频域特征参数谱图进行了特征提取,以避免特征共线性影响;进而利用自适应增强方法进行建模,并将检测结果与利用支持向量机和随机森林建模所得到的结果进行了对比分析。研究表明,肝脏含水量差异及损伤部分结构与代谢成分的差异使得太赫兹辐射对不同程度的肝损伤具有特异性表征。在所对比的三种方法中,自适应增强方法通过增加错分样本的权重,取得了较优的检测效果。本研究验证了太赫兹技术对肝脏损伤组织检测的可行性。(4)针对临床中缺少化疗轻度肝损伤检测手段的问题,研究了一种结合损伤组织病理信息的太赫兹轻度损伤组织检测方法。鉴于数据集中存在由于太赫兹光斑未完全覆盖组织切片导致的异常数据,采用了与参考信号相关的时延参数对数据进行预处理,再利用最大信息系数深入挖掘残留化疗药物和异常代谢产物的太赫兹频域特征并进行最优特征维度选择,运用t分布随机邻域嵌入进行特征提取,以提升局部强相关特征携带样本重要信息情况下的特征提取效果,并利用自适应增强方法构建判别模型。同时,为探究化疗药物5-FU的太赫兹特征响应,对其进行了分子和晶体的仿真计算,并与实验结果对比验证。研究表明,部分强相关性特征的特征频点与谷胱甘肽、脯氨酸、L-胱氨酸、5-FU等肝损伤组织中的异常代谢产物的太赫兹指纹响应特征具有一致性,说明该方法对化疗轻度损伤组织的检测具有特异性,具备成为化疗轻度损伤检测技术手段的潜在可能。简而言之,本文结合医学检测中的实际需求进行选题,重点研究了正常与癌变结肠细胞系以及化疗损伤组织的太赫兹响应机理,探究了生物病变样本的太赫兹光谱解析技术,提出了具有自适应性和强泛化能力的基于病理信息的生物病变组织太赫兹检测方法,为生物病变的太赫兹光谱检测技术的发展提供了新的思路和技术手段。论文中样本的获取与制备、病理分析等工作在浙江大学肿瘤研究所的支持下展开。
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