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NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体是离子型谷氨酸受体的一种亚型,在中枢神经系统的兴奋性突触传递和突触可塑性调节中起着重要的作用。已有研究表明:NMDA受体并非简单地锁定于突触后致密区(postsynaptic density,PSD),相反,NMDA受体在突触后膜的数目能够快速改变,即能根据神经元的活动状态在垂直方向上从胞浆内插入或撤离突触膜,这可能是一种突触功能动态调节的机制。NMDA受体在突触内外分布不均匀,其中,含有NR2A亚基的NMDA受体大多定位于突触位点,且相对稳定;而含有NR2B亚基的NMDA受体大多簇集于突触外区域,并具有较强的运动活性。近几年的研究发现,含不同亚基的NMDA受体能够在突触和突触外区域之间双向侧向运动(侧向移位),并保持动态平衡。谷氨酸受体的侧向移位很可能动态地调节突触受体的数目和功能,从而影响突触传递的效率。然而,受体的侧向移位和突触功能变化的直接关系尚未建立。在本研究中,我们深入探讨了受体侧向移位对突触传递的影响。首先,我们在大鼠海马脑片CA1区用药理学方法验证了NMDA受体的侧向移位现象,即用不可逆的NMDA受体开放性通道阻断剂(+)-MK-801,选择性地阻断突触前释放的谷氨酸所激活的NMDA受体,证实NMDA受体介导的诱发兴奋性突触后电流(excitatory postsynaptic current,EPSC)和自发EPSC在被MK-801完全阻断后均能够在短时间内(数十分钟)逐步恢复,并且排除了可能引起这种异常恢复的其他突触前和突触后因素,证明这一现象是由于NMDA受体的侧向移位引起的。其次,当使用全细胞打孔膜片钳记录时,我们发现NMDA受体介导的自发EPSC在被MK-801阻断恢复后,其动力学特性发生了改变,衰减时间(τ)延长,这说明突触NMDA受体的数目和亚基组成在阻断恢复后均发生改变。我们推测含NR2B亚基的NMDA受体从突触外通过侧向移位到达突触内。最后,进一步研究了侧向移位对突触可塑性的影响。当MK-801阻断NMDA受体介导的自发EPSC并洗脱后,在其频率完全恢复时,我们使用诱导长时程增强(long-term potentiation,LTP)的配对(Pairing)刺激参数只诱导产生了长时程抑制(long-term depression,LTD)。而在相同情况下,使用NMDA受体竞争性拮抗剂D,L-AP-5阻断并洗脱恢复后,同样的LTP诱导参数仍然能够诱导产生明显的LTP,即突触可塑性方向未发生改变。此外,在胞外场电位记录中,当用MK-801阻断NMDA受体介导的兴奋性突触后场电位(field excitatorypostsynaptic potential,fEPSP)并恢复后,运用诱导LTP的高频刺激(high frequency stimulation,HFS)参数,我们同样发现了类似的LTP向LTD的逆转现象。综上所述,本研究支持这样一个修正的(revised)NMDA受体转运模型:突触外NMDA受体(主要是运动活性较高的NR1/NR2B受体)组成了一个庞大的NMDA受体库。当突触NMDA受体被MK-801特异性阻断后,突触外NMDA受体能够通过侧向移位到达突触位点,改变突触内受体的组成,最终导致突触可塑性极性发生改变。同时这意味着,我们在海马CA1区发现了突触再可塑性的一种新形式,即NMDA受体通过亚基特异性的侧向移位引起突触可塑性方向发生逆转。