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[目的]下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamo-pituitary-adrenal,HPA)轴作为机体能量代谢的调节中枢,在2型糖尿病发生过程中起重要作用。下丘脑内分布有大量大麻素受体,大麻素系统可广泛调节中枢神经系统神经元的功能。目前关于大麻素系统对HPA轴的作用研究较少,因此大麻素系统对HPA轴的作用在2型糖尿病发病机制中的研究具有重要价值。本文选择经高脂饮食诱导24月,成功建立的2型糖尿病及糖尿病前期川西亚种雄性猕猴,研究其下丘脑、垂体及肾上腺脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase, FAAH)、单酰甘油酯酶(monoglycerol lipase, MAGL)、大麻素1型受体(cannabinoid 1 receptor, CB1R)、促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)、促肾上腺皮质激素释放激素受体(corticotropin releasing hormone receptor 1, CRHR1)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)、促肾上腺皮质激素受体(adrenocorticotropic hormone receptor, ACTHR)、糖皮质激素受体(glucocorticoids receptor, GR)及糖皮质激素的表达变化,据此探讨2型糖尿病进程中,(1)HPA轴功能变化;(2)内源性大麻素受体及水解酶在HPA轴中的作用。[方法]将15只川西亚种雄性猕猴,根据空腹血糖水平及2小时餐后血糖分为健康组(5只),糖尿病前期组(5只)及显性糖尿病组(5只)。经麻醉处死后,取下丘脑、垂体及肾上腺固定或低温冻存。HE染色检测组织病理变化,免疫组织化学SABC蓝色显色法检测蛋白质表达分布及水平,蛋白质印迹法检测蛋白质表达量,实时荧光定量PCR检测基因相对表达量,免疫酶联吸附实验检测肾上腺皮质醇水平。[结果]组织形态学观察显示,从健康到糖尿病前期再到显性糖尿病的猕猴出现下丘脑室旁核神经元萎缩,显性糖尿病猕猴神经垂体形成较多少量均质红染团块,腺垂体嗜酸性细胞增多,肾上腺束状带细胞呈渐进性肿胀的病变特征。免疫组化染色结果显示:各组猕猴下丘脑室旁核均分布有CRH、CB、FAAH及MAGL,CRHR1分布于各组猕猴神经垂体,ACTH分布于各组猕猴腺垂体,各组猕猴肾上腺束状带分布有ACTHR,GR分布于糖尿病前期及显性期猕猴下丘脑室旁核及腺垂体:从健康、前期到显性,下丘脑室旁核CRH积分光密度值逐渐减少(P<0.05),神经垂体CRHR1积分光密度值先降低后升高(P<0.01),腺垂体ACTH积分光密度值先下降后恢复至健康水平(P<0.01),肾上腺束状带ACTHR积分光密度值呈逐渐升高的趋势(P<0.05),下丘脑室旁核及腺垂体GR积分光密度值逐渐降低(P<0.05),下丘脑室旁核CB1R积分光密度值逐渐降低(P<0.01), FAAH表达逐渐增多(P>0.05), MAGL表达逐渐增多(P<0.05)。蛋白质印迹统计结果显示:从健康、前期到显性,下丘脑CRH及GR蛋白质相对表达量逐渐减少(P<0.05),而垂体ACTH、肾上腺ACTHR逐渐增多(P<0.05),垂体CRHR1呈先减少后增多的趋势(P<0.01),下丘脑CB1R蛋白质相对表达量逐渐减少(P<0.01),下丘脑FAAH及MAGL逐渐增多(P<0.01)。实时荧光定量PCR结果显示:从健康、前期到显性,下丘脑CRH基因相对表达量逐渐减少(P<0.01),垂体CRHR1基因相对表达量先降低后升高(P<0.01),垂体ACTH基因(POMC)相对表达量呈显著升高趋势(P>0.05),肾上腺ACTHR基因(MC2R)相对表达量呈逐渐降低趋势(P<0.01),皮质醇合成限速酶11β-羟基类固醇脱氢酶基因(CYP11B1)相对表达量逐渐升高P<0.05),下丘脑及垂体GR基因(NR3CD相对表达量呈逐渐下降趋势(P>0.05);CB1R基因(CNR1)相对表达量在糖尿病前期显著下调,显性期则进一步下调(P<0.05); FAAH (FAAH)先减少后增多(P>0.05), MAGL (MGLL)相对表达量逐渐增多(P<0.01)。免疫酶联吸附试验结果显示,肾上腺皮质醇含量从健康到前期及显性期逐渐升高(P<0.01)。[结论]从健康、前期到显性,HPA轴分泌功能逐渐增强,糖皮质激素负反馈对HPA轴的抑制作用减弱。同时,CB1R表达逐渐减少,大麻素水解酶表达逐渐增多,表示在2型糖尿病发生过程中,减弱了CB1R及大麻素水解酶对HPA轴分泌功能的抑制作用。