哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR),是一个在进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其在细胞的生长、增殖、代谢以及自噬等诸多过程中起重要作用。mTOR主要以两种不同的复合体形式存在:mTOR复合物1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORCl)和mTOR复合物2(mammalian target of rapamycin complex 2,mTORC2)。mTORC1受能量与营养信号的控制,并对雷帕霉素(rapamycin)敏感;而mTORC2的上游控制信号目前还不清楚,且其对rapamycin不敏感。越来越多的研究显示mTORC1在肿瘤的发生发展中发挥关键作用。但是,mTORC1的下游靶分子尚未完全阐明。结节性硬化症(Tuberous sclerosis complex,TSC)是一个以全身多器官多发性肿瘤为特征的常染色体显性遗传病。抑癌基因TSC1或TSC2的突变失活是TSC发病的主要原因。在生理情况下,TSC1和TSC2蛋白形成一个功能复合物,通过TSC2蛋白的GTP酶活化蛋白功能水解Rheb(Ras homologue enriched in brain)-GTP,使其生成Rheb-GDP,从抑制mTORC1的激活作用。当TSC1或TSC2突变失活后,TSC1/TSC2复合物解离,从而失去对Rheb的抑制作用,导致Rheb-GTP在细胞内蓄积,进而组成性激活mTORC1,致使细胞生长增殖失控和肿瘤的形成。因此,TSC1或TSC2基因突变失活导致的mTORC1过度活化被认为是结节性硬化症肿瘤发生的主要原因。然而,有趣的是,TSC肿瘤多为良性肿瘤,很少发生恶变。mTORC1过度活化导致的AKT活性抑制被认为是TSC肿瘤多为良性肿瘤的主要原因。但是,除了抑制AKT,目前还不是清楚mTORC1是否还会通过调控其他分子参与限制TSC肿瘤的发生发展。环氧化酶(Cyclooxygenases)是一组催化花生四烯酸转变为前列腺素(prostaglandins,PGs)的关键酶,其家族包括三个成员,COX1,COX2,和COX3。其中,COX2作为一个诱导型的环氧化酶,在刺激下迅速表达合成,参与炎症过程和肿瘤发生发展等多种病理生理过程。近年来,越来越多的研究表明COX2在多种肿瘤中表达增强,其通过促进细胞的增殖、存活和转移加速肿瘤的发生发展。然而,COX2在TSC肿瘤中的作用尚未明了。在本研究中,我们通过分析Tsc2基因缺失的小鼠胚胎成纤维细胞(Tsc2-/-MEFs)和Tsc2缺失的大鼠子宫平滑肌瘤细胞(ELT3细胞),发现COX2作为mTORC1的下游靶分子在TSC肿瘤的发生和发展发挥着重要的作用。我们的研究发现,TSC2的缺失通过激活mTORC1/STAT3信号通路直接抑制COX2的转录。在Tsc2缺失的细胞中过表达COX2促进肿瘤生长增殖,而在对照细胞(Tsc2+/+MEFs)中敲低COX2的表达则抑制细胞的增殖。进一步研究发现,COX2促进细胞增殖的作用是由白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)所介导。此外,联合雷帕霉素和COX2抑制剂塞来昔布显著的抑制了Tsc2缺失细胞的生长。总之,我们的研究表明,COX2的下调限制了TSC2缺失mTORC1过度活化所介导的肿瘤生长;联合应用雷帕霉素和塞来昔布可能是治疗TSC的新策略。