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第一部分中国ACS患者氯吡格雷代谢相关基因多态性分布目的:在较大样本的中国急性冠脉综合征(ACS)患者中检测与氯吡格雷代谢相关的CYP2C19,ABCB1和PON1基因多态性。方法:选取2005到2008年期间入住阜外医院并留取基因血标本、临床诊断为ACS且症状发生30天内的患者作为研究对象。通过Taqman系统使用PCR-RFLP方法检测CYP2C19*2-*8,*17, ABCB1和PON1基因多态性,计算等位基因频率(MAF),并将患者按CYP2C19携带情况分为不同代谢类型。结果:2800名入选的ACS患者中,年龄分布为59.0±12.3岁,79.9%为男性,74%为ST段抬高的心肌梗死,22.0%为非ST段抬高的心肌梗死,4%为不稳定心绞痛。CYP2C19*2,*3,*4,*17的等位基因频率(MAF)分别为28.7%,4.6%,0.1%和1.2%,未发现CYP2C19LOF基因*5-*8。代谢分型为:强代谢型41.7%,中间代谢型45.6%,弱代谢型10.3%,超代谢型1.9%和不明代谢型0.6%。ABCB1和PON1Q192R的MAF分别为39.4%和37.8%。不同性别在所有基因分型上无明显差异。我国ACS患者总CYP2C19的功能缺失(LOF)等位基因携带率为56.4%,功能增强(GOF)携带率为2.5%。结论:本研究反映了CYP2C19, ABCB1和PONl基因多态性在中国ACS患者中的分布。对比白种人,CYP2C19LOF携带者在中国人群中分布更为普遍。近一步研究将有助于探讨中国病人基因型与临床预后的关系第二部分入选患者临床特征目的:分析入选基因多态性与临床终点关联研究的患者的基线特征。方法:在第一部分的患者中,根据排除标准(住院期间未服用氯吡格雷、无病历资料和服用其他P2Y12受体拮抗剂)剔除不满足条件的患者,按照各事件定义确定临床事件,对入选患者的基线特征做简要分析。结果:第一部分2800例患者中,有231例患者符合排除标准从而被剔除,最后总计2569例患者进入最后的不同基因型与临床终点的研究,其中女性485例(18.9%),中位年龄为58岁。既往病史中高血压患者为1431例(55.7%),冠心病病史患者841例(32.7%),糖尿病患者为639例(24.9%),高脂血症患者为904例(35.2%),卒中患者为215例(8.4%)。住院期间使用p受体阻滞剂患者为2390例(93.0%),使用ACEI/ARB患者为2086例(81.2%),使用钙离子拮抗剂患者为689例(26.8%),使用硝酸酯类患者为2484例(96.7%),使用他汀类患者为2470例(96.1%)。入选患者最后诊断STEMI患者1689例(65.7%),NSTE-ACS患者880例(34.3%)。入院后行冠脉介入治疗(PCI)为1644例(64.0%),行冠脉旁路移植(CABG)为125例(4.9%)。住院期间发生死亡事件34例,再次心肌梗死事件27例,支架内血栓形成事件5例,再次血运重建事件11例,卒中事件5例,复发性心绞痛事件59例。结论:最终进入基因多态性与临床终点关联研究的患者与国外相关研究的患者基本相似,仅女性患者较少。第三部分CYP2C19基因多态性与中国ACS患者短期临床终点的关联目的:探讨中国ACS患者氯吡格雷代谢相关基因CYP2C19*2、*3、*4和*17与近期死亡、再次心肌梗死、支架内血栓形成等不良临床事件的关联。方法:以第二部分的患者和基因多态性结果为基础,按照预先设计的纳入和排除标准入选进入最后的基因结果与临床终点关联的研究,采集入选患者的临床信息如年龄、性别、既往病史、住院期间用药和再灌注方式等变量,将其与基因结果结合起来,分析不同基因型与近期死亡、再次心肌梗死、支架内血栓形成等缺血性临床事件的关联。首先上述单个基因对单一临床终点以及死亡、再次心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、再次血运重建和复发性心绞痛的联合终点的研究,然后是将CYP2C19*2-*4联合起来作为一个整体(CYP2C19LOF基因)进行单一终点以及死亡、再次心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、再次血运重建和复发性心绞痛的联合终点的分析。统计学方法是Cox回归,结果使用HR及95%CI表示。结果:总计2569例患者进入最后的不同基因型与临床终点的研究,其中女性485例(18.9%),中位年龄为58岁。多元回归分析显示仅CYP2C19*3和*4与再次血运重建终点相关(HR8.86,95%CI1.76-44.76和HR0.003,95%CI0.000-0.13),其余各单基因对单一临床终点以及死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、再次血运重建和复发性心绞痛的联合终点无明显相关,CYP2C19*17与出血终点的关联不明显(P均>0.05)。CYP2C19LOF基因与单一临床终点及死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、再次血运重建和复发性心绞痛的联合终点无明显相关(P均>0.05)。结论:氯吡格雷代谢相关基因CYP2C19*2、*3和*4与近期死亡、心肌梗死、支架内血栓形成等不良临床事件的关联不明显,CYP2C19*17与出血的关联也不明显,仅CYP2C19*3和*4与再次血运重建终点相关。提示在短期预后方面,氯比格雷代谢基因多态性没有明显的作用,因此不支持常规监测氯比格雷代谢基因多态性指导治疗的做法。第四部分ABCB1和PON-1基因多态性与中国ACS患者短期临床终点的关联目的:探讨中国ACS患者氯毗格雷代谢相关基因ABCB1C3435T和PON-1Q192R与近期死亡、心肌梗死、支架内血栓形成等不良临床事件的关联。方法:以前一部分的患者和基因结果为基础,按照预先设计的纳入和排除标准入选进入最后的基因结果与临床终点关联的研究,采集入选患者的临床信息如年龄、性别、既往病史、住院期间用药和再灌注方式等变量,将其与基因结果结合起来,分析不同基因型与近期死亡、心肌梗死、支架内血栓形成等缺血性临床事件的关联。首先上述单个基因对单一临床终点以及死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、再次血运重建和复发性心绞痛的联合终点的研究,随后是将CYP2C19、 ABCB1和PON-1的LOF基因联合起来进行单一终点以及死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、再次血运重建和复发性心绞痛的联合终点的分析,最后是将上述所有基因与单一临床终点以及死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、再次血运重建和复发性心绞痛的联合终点的研究。统计学方法是Cox回归,结果使用HR及95%CI表示。结果:总计2569例患者进入最后的不同基因型与临床终点的研究,其中女性485例(18.9%),中位年龄为58岁。多元回归分析显示ABCB1与死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、再次血运重建和复发性心绞痛的联合终点相关(HR1.97,95%CI1.09-3.55),多个基因对单一临床终点以及死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、再次血运重建和复发性心绞痛的联合终点无明显相关(P均>0.05)。CYP2C19、ABCB1和PON-1的LOF基因组合与单一临床终点及死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、再次血运重建和复发性心绞痛的联合终点无明显相关(P均>0.05)。结论:氯吡格雷代谢相关基因ABCB1C3435T和PON-1Q192R与近期死亡、心肌梗死、支架内血栓形成等不良临床事件的关联不明显,但ABCB1与死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成、再次血运重建和复发性心绞痛的联合终点相关。提示ABCB1可较好的预测近期MACE事件的风险。